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Aus einer pluripotenten Stammzelle kann sowohl eine Muskel- als auch eine Leberzelle entstehen,
die trotz ihres unterschiedlichen Erscheinungsbildes genetisch identisch sind. Aus ein und demselben Genotyp können also verschiedene Phänotypen entstehen – die Epigenetik macht es möglich! Sie stellt ein hoch spannendes und aktuelles Forschungsgebiet sowohl in der Entwicklungsbiologie als auch in der Pathogenese- und Wirkstoffforschung dar.
Abb. 1 Aus genetisch identischen Bienenlarven werden je nach Nahrung Arbeiterbienen oder eine Königin
Das menschliche Genom besteht aus circa 28000 Genen und bildet die Grundlage für die menschliche Entwicklung. Damit aus diesem grundlegenden Bauplan ein funktionierender Organismus entstehen kann, bedarf es zusätzlicher Mechanismen, die dafür sorgen, dass nur bestimme Gene zu einer bestimmten Zeit in einem bestimmten Zelltyp abgelesen werden. Diese Vorgänge fasst man unter dem Begriff Epigenetik zusammen. Bildlich gesprochen kann die menschliche DNA also als das Buch des Lebens aufgefasst werden, während epigenetische Prozesse die Lesezeichen in diesem Buch setzen. Die epigenetischen Mechanismen sorgen für eine Regulation der Gentranskription, die auch über die Zellteilung hinaus erhalten bleibt. So werden z.B. aus einer sich teilenden Leberzelle wieder Leberzellen, obwohl sie auch das genetische Material für eine Nerven- oder Muskelzelle trägt.
Abb. 2 Ausgewählte biochemische Mechanismen der Epigenetik: DNA-Methylierung (A) und reversible Histon-Acetylierung (B)
Epigenetische Prozesse regulieren also die Gentranskription, ohne den genetischen Code an sich zu verändern. Dieser „epigenetische Code“ kann auf Tochterzellen vererbt werden. Die Epigenetik spielt somit bei der Entwicklung von Lebewesen eine wichtige Rolle.
Ein besonders augenfälliges Beispiel ist die Entwicklung von genetisch identischen Bienenlarven – je nach Nahrungsaufnahme zu einer Arbeiterbiene oder einer Königin (Abb. 1). Es finden sich weiterhin Befunde, dass eine Vererbung epigenetischer Muster auch auf die Tochtergeneration (Kinder und Enkel) erfolgt.
Auf molekularer Ebene versteht man unter epigenetischen Markern chemische Modifikationen an der DNA beziehungsweise an mit ihr assoziierten Proteinen. Man unterscheidet zwei grundlegende Vorgänge:
die Methylierung der DNA-Base Cytosin und die Modifikation der N-terminalen Enden der Histone. Neuere Forschungsergebnisse zeigen auch einen Einfluss von mikroRNAs. Bei der DNA-Methylierung entsteht durch Anfügen einer Methylgruppe an die Base Cytosin 5-Methylcytosin (Abb. 2). Dieser Prozess wird von DNA-Methyltransferasen katalysiert und führt im Allgemeinen zu einer Stilllegung von Genen. Histone sind kleine, basische, stark konservierte Proteine, die bei der Verpackung der DNA in der Zelle eine wesentliche Rolle spielen. Sie enthalten in ihren N‑terminalen Enden zahlreiche basische Aminosäuren (Lysin und Arginin), welche biochemisch modifiziert werden können [1]. Es können Methyl-, Acetyl- und Phosphorylgruppen sowie größere Moleküle wie Ubiquitin und ADP-Ribose an diese Aminosäuren angeknüpft oder von diesen abgespalten werden werden [2]. Je nach Art der Modifikation kann es so zu einer Genstilllegung oder zu einer Genaktivierung kommen. Verantwortlich für die Veränderung der Histone sind die so genannten histonmodifizierend Enzyme. Am besten erforscht sind die Enzyme, die für das Acetylierungs- und das Methylierungsgleichgewicht verantwortlich sind (Histon-Acetyltransferasen und Histon-Desacetylasen sowie Histon-Methyltransferasen und Histon-Demethylasen). Histon-Acetyltransferasen (HATs) übertragen mithilfe des Cofaktors Acetyl-CoA Acetylgruppen auf die ε-Aminogruppe in Lysinen. Acetylierung führt im Allgemeinen zur Auflockerung des Chromatins, was in einer vermehrten Ablesung der betroffenen Gene resultiert. Die Gegenspieler der HATs sind die Histon-Desacetylasen (HDACs). Diese spalten Acetylgruppen von Lysinresten ab und führen in der Regel zu einer Genstilllegung (Abb. 2). Es sind aber auch Gene beschrieben, bei denen die Desacetylierung zu einer Aktivierung führen kann [3]. Die Methylierung von Histonen kann sowohl an der Aminosäure Arginin als auch an der Aminosäure Lysin erfolgen. Folglich unterscheidet man Arginin-(PRMT) und Lysin-(KMT)Methyltransferasen. Der Zahl der verschiedenen Zustände, die entstehen, wenn zu einer bestimmten Zeit aus der DNA jeweils ein bestimmter Informationsgehalt abgerufen wird, kann durch diese Modifikationen beträchtlich vervielfältigt werden, da unterschiedliche Methylierungsgrade die Transkription modulieren. Je nach dem, welche Aminosäure in welcher Form methyliert vorliegt, resultiert daraus eine aktive oder unterdrückte Expression bestimmter Gene [4,5]. Methylgruppen abspaltende Enzyme sind die lysinspezifische Demethylase 1 (LSD-1) sowie eine Gruppe von Enzymen, die eine so genannte JmjC-Domäne tragen [6,7].
Eine epigenetische Fehlregulation der Gentranskription kann zur Entstehung von Krankheiten beitragen. Für einige Krebserkrankungen wie zum Beispiel die akute Promyelozytenleukämie konnten fehlerhafte epigenetische Veränderungen direkt als Ursache bestimmt werden [8]. Weitere Krankheiten, bei denen missregulierte epigenetische Prozesse eine Rolle spielen, sind derzeit Gegenstand intensiver Forschung. Unter anderem wird der Einfluss der Epigenetik in neurodegenerativen Krankheiten wie Morbus Alzheimer oder Corea Huntington, aber auch bei verschiedenen metabolischen Krankheiten wie Diabetes erforscht [9,10]. Im Gegensatz zu Genmutationen sind diese so genannten Epimutationen per se reversibel und somit unter Umständen durch eine Arzneistofftherapie beeinflussbar (Abb. 3).
In den letzten Jahren sind bereits einige Arzneistoffe, die epigenetische Mechanismen beeinflussen, für die Krebstherapie zugelassen worden. Zwei Hemmstoffe der HDACs sind derzeit in den USA zur Therapie des fortgeschrittenen kutanen T-Zell-Lymphoms im Einsatz. Es handelt sich hierbei um Vorinostat (Zolinza®), einen Hemmstoff mit Hydroxamsäure-Struktur sowie das zyklische Peptid Romidepsin (IstodaxTM). Etwa 10 HDAC-Inhibitoren befinden sich aktuell in den verschiedenen Phasen der klinischen Prüfung (Überblick: [11]). Am weitesten fortgeschritten ist hier die Entwicklung von Panobinostat und Belinostat, die sich beide in Phase III befinden. Mit Azacitidin (Vidaza®) ist ein erster epigenetischer Wirkstoff auch auf dem europäischen Markt verfügbar. Es handelt sich hierbei um ein Nukleosid-Analogon, das DNA-Methyltransferasen in ihrer Aktivität hemmt. Azacitidin ist zur Therapie des myelodysplastischen Syndroms zugelassen. In den USA ist neben diesem Inhibitor auch sein Desoxy-Analogon Decitabin (DacogenTM) anerkannt.
Die Epigenetik stellt ein faszinierendes Feld der Wissenschaft dar. Schon heute deutet sich ihre fundamentale Bedeutung für die menschliche Entwicklung an und auch in der Pathogenese zahlreicher Krankheiten, allen voran Krebs, scheinen epigenetische Prozesse eine wichtige Rolle zu spielen. Zusätzlich forscht unsere Arbeitsgruppe z.B. auch an der selektiven Hemmung von epigenetischen Enyzmen aus dem Parasiten Schistosoma mansoni, um neue Wirkstoffe für die Therapie der Tropenkrankheit Bilharziose zu finden (Link: settrend.cebio.org). Der Weiterentwicklung der epigenetischen Forschung und insbesondere Arzneistoffentwicklung kann man mit großem Interesse entgegensehen.
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The use of pipettes to transfer liquids is a daily activity in most life science research labs. From academic labs involved in leading edge (…)
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