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Malaria stellt ein globales Gesundheitsproblem dar, das nur schwer in den Griff zu bekommen ist. Von den mehr als 200 Millionen Erkrankten sterben jedes Jahr über 500.000 und insbesondere für Kinder ist die Gefahr eines tödlichen Verlaufs hoch [1].
Die Krankheit wird durch einzellige Erreger der Gattung Plasmodium ausgelöst und durch Mücken übertragen. Eine effektive Prävention stellt daher die Verwendung von mit Insektiziden behandelten Moskitonetzen dar und verschiedene Organisationen engagieren sich für deren großflächige Bereitstellung. Eine wirkungsvollere Vorbeugung wäre eine Impfung. Obwohl seit Längerem daran geforscht wird, gibt es leider im Moment noch keinen Impfstoff und es ist in den kommenden Jahren auch nicht mit der Einführung eines solchen zu rechnen.
Als Behandlungsmöglichkeit bleibt daher nur die Therapie mit Medikamenten. Aufgrund des ausgedehnten Einsatzes haben viele Erreger bereits Resistenzen gegen verschiedene Wirkstoffe entwickelt. Die effektivsten Medikamente gegen solche multiresistenten Erreger und Malaria allgemein stellen Artemisinin-Kombinationspräparate dar. Diese enthalten den potenten Wirkstoff Artemisinin in Kombination mit einem weiteren Präparat und werden von der WHO als das Medikament erster Wahl empfohlen [1].
Als Vorläuferverbindung wird in der Pflanze das wesentlich einfachere Molekül Artemisininsäure gebildet. Dieses wird, wie in Abbildung 2 gezeigt, in einer komplizierten Reaktionssequenz mit Sauerstoff und Licht zum Artemisinin umgesetzt. Diese Vorläuferverbindung ist im Vergleich zum Artemisinin in der Pflanze in ca. zehnmal höherer Ausbeute vorhanden. Bislang wird die Artemisininsäure nicht genutzt.
Gelingt es, auch dieses Abfallprodukt zu nutzen und zu Artemisinin umzuwandeln, so ließe sich der begehrte Wirkstoff in wesentlich höheren Mengen und zu geringeren Preisen herstellen. Abgesehen von der pflanzlichen Quelle lässt sich Artemisininsäure außerdem bereits rein biotechnologisch produzieren [3].
Dieses Problem ließ sich mithilfe der Durchflusschemie auf sehr elegante Weise lösen [5]. Dazu wurde ein dünner Schlauch um eine starke Lichtquelle, eine Quecksilber-Mitteldruckdampflampe, gewickelt.
Abb. 3 Der Fotoreaktor besteht aus einem um eine gekühlte Lampe gewickelten lichtdurchlässigen Schlauch
Der Aufbau des Fotoreaktors ist in Abbildung 3 gezeigt. Zum Schutz vor UV-Strahlung befindet sich die Lampe in einem Metallgehäuse. Der Schlauch selbst besteht aus lichtdurchlässigem Perfluorethylenpropylen-Copolymer (FEP) und aufgrund seines geringen Durchmessers kann das Licht den gesamten Schlauch gut ausleuchten. Eine Lösung von Dihydroartemisininsäure wird mit Sauerstoffgas gemischt und dann durch den um die Lampe gewickelten Schlauch gepumpt. Mit dieser Anordnung gelang es, den kritischen Reaktionsschritt mit einer extrem kurzen Reaktionszeit von lediglich zwei Minuten in hoher Ausbeute durchzuführen. Hierbei entsteht als Zwischenstufe ein chemisch relativ instabiles Hydroperoxid.
Abb. 4 Schematischer Aufbau des vollkontinuierlichen Reaktors zur Herstellung von Artemisinin aus Dihydroartemisininsäure
Für die weitere Umwandlung zum Artemisinin ist eine säurekatalysierte Reaktion und Oxidation mit normalem Sauerstoff, dem Triplettsauerstoff, nötig [6]. Dies löst verschiedene Umlagerungen im Molekül aus, sodass am Ende das komplexe Artemisinin gebildet wird. Da Sauerstoff bereits durch den ersten Reaktionsschritt vorhanden ist, bot es sich an, der Lösung über eine zweite Pumpe die starke Trifluoressigsäure zuzuführen, ohne die instabile Zwischenstufe isolieren zu müssen. Um die Reaktion zu vervollständigen, wurde die Lösung noch für kurze Zeit auf 60 °C erwärmt. Nach insgesamt nur 4,5 Minuten wurde die Dihydroartemisininsäure komplett umgewandelt und es fließt eine Lösung des Produkts Artemisinin aus dem Schlauch.
Der Reaktoraufbau ist schematisch in Abbildung 4 dargestellt. Die Lösung der Dihydroartemisininsäure
(Abb. 4, A) wird mithilfe einer Pumpe (Abb. 4, B) gefördert und in einem T-Mischer (Abb. 4, G) mit Sauerstoff vermischt, der über einen Durchflussregler (Abb. 4, C) aus einer Gasflasche (Abb. 4, E) zudosiert wird. Nach Verlassen des Fotoreaktors wird der Lösung Trifluoressigsäure (Abb. 4, L) über einen T-Mischer zugeführt und die Lösung in einer thermischen Reaktorstrecke (Abb. 4, N) erwärmt. Am Ende konnte das Rohartemisinin in 40 % Ausbeute erhalten werden. Wegen der kontinuierlichen Durchführung aller wichtigen Reaktionsschritte ist lediglich eine abschließende Aufreinigung nötig.
Durch die Kopplung von Durchfluss- und Fotochemie gelang es somit, den Wirkstoff Artemisinin in hoher Ausbeute sehr effizient herzustellen. Die gesamte Reaktionszeit für alle Reaktionsschritte beträgt dabei weniger als fünf Minuten. Das Verfahren bietet sich daher an, um Artemisinin auch in größeren Mengen zu produzieren, was so bisher nicht möglich war. Die Produktionskapazität eines dieser simplen Reaktoren beträgt bereits jetzt 200 g Artemisinin pro Tag. Mit weiteren Verbesserungen kann es möglich sein, den gesamten Weltmarktbedarf mit lediglich 800 Reaktoren zu decken und so die Behandlung aller Malariaerkrankten sicherzustellen.
Literatur:
[1] World Malaria Report 2011, World Health Organization.
[2] Tu, Y. (2011) Nat.Med. 10, 1217 – 1220
[3] Ro, D. et al. (2006) Nature 440, 940 – 943.
[4] Kraft, V. et al. (2011), Process for the production of artemisinin intermediates, Sanofi-Aventis, WO 2011/030223
[5] Lévesque, F. & Seeberger, P. (2012) Angew. Chem., online first DOI: 10.1002/
ange.201107446.
[6] Liu, H. J. et al. (1993) Tetrahedron Letters 34, 4435 – 4438
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