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Gewichtige Ergänzung der Europäischen Pharmakopöe

Ein neues allgemeines Kapitel behandelt Waagen für Analysezwecke

Dr. Klaus Fritsch (Mettler-Toledo GmbH)

Das Wägen ist eine der wichtigsten Tätigkeiten von Labors in der Qualitätskontrolle (QC). Normalerweise ist es einer der ersten Schritte in einem längeren Analyseablauf, z.B. wenn eine Probe oder ein Standard für die anschließende Verdünnung und HPLC- bzw. qNMR-Analyse vorbereitet wird.

Die United States Pharmacopeia (USP) stellt seit vielen Jahrzehnten in ihrem allgemeinen Kapitel 41 „Waagen“ [1, 2] strenge Anforderungen an Waagen, die zum Wägen von Analyten für quantitative Messungen verwendet werden. Diese Anforderungen stellen sicher, dass Wägefehler gering oder gar vernachlässigbar für die Ergebnisse von Analysen sind. Andere Pharmakopöen haben bisher keine vergleichbaren Anforderungen gestellt. Das ändert sich ab Juli 2021, wenn im Europäischen Arzneibuch (Pharmacopoea Europaea, Ph. Eur.) ein allgemeines Kapitel für Waagen veröffentlicht wird [3]. Das Europäische Arzneibuch ist in 39 europäischen Ländern das einzige Referenzkompendium für die Qualitätskontrolle von Arzneimitteln [4]. Seine Vorschriften sind rechtsverbindlich für alle Unternehmen, die pharmazeutische Produkte in einem der 39 Länder auf den Markt bringen wollen. Daher ist es nicht nur für Pharmaunternehmen aus Europa einschlägig, sondern auch für solche aus anderen Regionen der Welt, die nach Europa exportieren wollen. Das neue allgemeine Kapitel 2.1.7 „Waagen für Analysezwecke“ legt Anforderungen fest, die sehr eng an diejenigen der USP angelehnt sind. Das neue Kapitel ist ab dem 1. Januar 2022 für jedes in einer Ph.Eur.-Monographie beschriebene Wägeverfahren rechtsverbindlich und ab diesem Zeitpunkt rechtlich durchsetzbar.

Anforderungen an die Geräteleistung – Übersicht

Das allgemeine Kapitel 2.1.7 stellt in seinem Abschnitt zur Geräteleistung drei Anforderungen an Waagen, die für das Wägen von Stoffen gemäß Ph. Eur. verwendet werden:

i) Die Waagen müssen regelmäßig kalibriert werden.

Zwischen den Kalibrierungen müssen regelmäßig Leistungsprüfungen durchgeführt werden, um den
ii) zufälligen Fehler (Präzision) und den
iii) systematischen Fehler (Genauigkeit)
der Waage zu bestimmen.

Vor einer detaillierten Auseinandersetzung mit den Anforderungen an Kalibrierung, Präzision und Genauigkeit ist es wichtig zu verstehen, wie Genauigkeit und Präzision in den pharmazeutischen Vorschriften definiert sind. Die Genauigkeit ist in ICH Q2(R1) [5] erläutert und beschreibt den systematischen Fehler von Messungen. Dieses Konzept wird in allen anderen Bereichen der Metrologie als „Richtigkeit“ bezeichnet und ist als solches im Internationalen Wörterbuch der Metrologie (VIM) [6] aufgeführt. Präzision ist in ICH Q2(R1) und im VIM ähnlich definiert und beschreibt den zufälligen Fehler von Messungen.

Für beide Leistungsprüfungen sind spezielle Akzeptanzkriterien festgelegt worden, deren Einhaltung die zufälligen und systematischen Fehler eines Instruments minimieren. Beide Akzeptanzkriterien werden als relative Schwellenwerte von 0,10 % ausgedrückt.

Zu erwähnen ist ferner, dass die Leistungsanforderungen des allgemeinen Kapitels von Ph. Eur. 2.1.7 mit denjenigen des allgemeinen USP-Kapitels 41 übereinstimmen.

Kalibrierung

Gemäß allgemeinem Kapitel 2.1.7 müssen Waagen periodisch kalibriert werden. Die Kalibrierung umfasst eine Reihe von Aktivitäten an einem Messinstrument, um dessen Verhalten zu verstehen. Dabei wird eine Beziehung zwischen bekannten Werten (Normalen) und den entsprechenden Messwerten (Anzeigewerte) des zu kalibrierenden Instruments hergestellt. Das Kapitel betont, wie wichtig es ist, die Messunsicherheit zu ermitteln, denn so wird die metrologische Rückführbarkeit der Messergebnisse ermöglicht.

Eine Waage kann nicht nur kalibriert, sondern auch justiert werden. Bei der Justierung eines Gerätes werden seine Anzeigewerte so verändert, dass sie – soweit möglich – den Werten der verwendeten Normale entsprechen. Im allgemeinen Kapitel 2.1.7 wird betont, wie wichtig es ist, die Kalibrierung sowohl vor („as found“) als auch nach („as left“) einer Justierung oder einem bedeutenden Eingriff an der Waage durchzuführen, z.B. anlässlich einer Reparatur oder eines Transports an einen anderen Ort. Dieses Konzept stellt die Rückführbarkeit und Gültigkeit derjenigen Messergebnisse sicher, die während des Routinebetriebs mit der Waage ermittelt werden.

Leistungsprüfungen

Nach Besprechung der Kalibrierungsanforderung konzentrieren sich die folgenden Abschnitte auf die Anforderungen an die beiden Leistungsprüfungen hinsichtlich Präzision und Genauigkeit, die regelmäßig zwischen den Kalibrierungen durchgeführt werden müssen.

A. Wiederholbarkeitsanforderung – Mindesteinwaage

Das allgemeine Kapitel 2.1.7 der Ph. Eur. verlangt eine Wiederholbarkeitsprüfung auf Basis von mindestens zehn Wiederholungsmessungen. Die Reproduzierbarkeit ist zufriedenstellend, wenn (2 × s / msnw) × 100 ≤ 0,10, wobei s die Standardabweichung der angezeigten Werte und msnw die kleinste Nettoeinwaage ist. Letztere wird vom Benutzer als das niedrigste Nettogewicht definiert, das auf der Waage gewogen werden soll. Ist s < 0,41 × d  wobei d die Ablesbarkeit (Anzeigeschritt) der Waage ist, wird für die Auswertung s durch 0,41 × d  ersetzt.

Eine sehr wichtige Folge der Wiederholbarkeitsanforderung ist das Konzept die Mindesteinwaage. Die Mindesteinwaage ist die kleinste Nettomasse eines Wägegutes, die unter Einhaltung des Wiederholbarkeitskriteriums auf der Waage gewogen werden kann. Alle Massen, die gleich oder größer als (2 × s × 100) / 0,10 sind, erfüllen diese Anforderung, und die kleinste Masse, die dieses Kriterium erfüllt, wird als Mindesteinwaage bezeichnet:

mmin = (2 × s × 100) / 0,10 = 2.000 × s

Bei der Berechnung der Mindesteinwaage wird s durch 0,41 × d ersetzt, sofern s < 0,41 × d ist.

Während die kleinste Nettoeinwaage eine Benutzeranforderung ist und definiert wird als die kleinste Menge, die der Benutzer im Laboralltag auf dem Gerät wiegen möchte, sollte sie nicht mit der Mindesteinwaage verwechselt werden, die eine Eigenschaft des Geräts ist und wie oben beschrieben berechnet wird. Auf Basis der beiden Definitionen gilt: Wenn die kleinste Nettoeinwaage (die der Anwender wiegen will) gleich oder größer ist als die Mindesteinwaage (wie aus der Wiederholbarkeit der Waage errechnet), dann ist die Wiederholbarkeitsanforderung des allgemeinen Kapitels 2.1.7 erfüllt.

Abb. 1 Auswahl des Prüfgewichts für die Wiederholbarkeitsprüfung. Das Prüfgewicht muss sich nicht am Arbeitspunkt der Waage befinden. Kapitel 2.1.7 der Ph. Eur. empfiehlt, ein Prüfgewicht von 5 % der Waagenkapazität oder etwas geringer zu verwenden. Dies steht im Einklang mit den Empfehlungen des allgemeinen USP-Kapitels 1251 [7].

Für die Wiederholbarkeitsprüfung schlägt das allgemeine Kapitel 2.1.7 vor, eine Prüflast von maximal 5 % der Nennlast der Waage zu nehmen, so dass eine Last von 10 g für eine Waage mit einer Nennlast von 200 g angemessen wäre (siehe Abb. 1). Eine Prüflast, die ausreichend größer ist als das zu erwartende Mindestgewicht, ist einfacher zu handhaben und vermeidet während der Wiederholbarkeitsprüfung menschliche Fehler, die die Leistungsbeurteilung der Waage beeinträchtigen könnten.

B. Genauigkeitsanforderung

Zusätzlich zur Wiederholbarkeit schreibt die Ph. Eur. im allgemeinen Kapitel 2.1.7 vor, wie die Genauigkeit der Waage zu ermitteln ist. Drei wichtige Wägeparameter können die Genauigkeit einer Waage beeinflussen: Empfindlichkeit, Linearität und Exzentrizität. Von diesen beeinflusst die Empfindlichkeit am stärksten die Genauigkeit. Sie ist durch die Änderungen der Waagenanzeige relativ zur Änderung der Last gekennzeichnet, so dass eine Waage ohne Empfindlichkeitsabweichung genau den Wägewert anzeigen würde, der einer aufgebrachten Last bei Nennlast entspricht [8]. Da die Empfindlichkeit derjenige Wägeparameter ist, der die Genauigkeit der Waage am stärksten beeinflusst, wird es für Leistungskontrollen als ausreichend betrachtet, nur die Empfindlichkeit zu ermitteln. Das Akzeptanzkriterium für die Empfindlichkeit wird jedoch auf 0,05 % festgelegt, also die Hälfte des Schwellenwertes von 0,10 % für die Gesamtgenauigkeit. Dies berücksichtigt, dass auch die anderen Wägeparameter, die die Genauigkeit einer Waage beeinflussen, zum systematischen Fehler beitragen können. Zusammengenommen darf der Schwellenwert von 0,10 % für die Gesamtgenauigkeit aber nicht überschritten werden.

Abb. 2 Auswahl des Prüfgewichts für die Genauigkeitsprüfung. Das Prüfgewicht muss zwischen
5 % und 100 % der Waagenkapazität betragen.

Zu beachten ist, dass am unteren Ende des Messbereichs einer Analysenwaage die Wiederholbarkeit den größten Anteil zum Wägefehler beiträgt. Daher ist es nicht sinnvoll, die Genauigkeit mit einem kleinen Prüfgewicht zu ermitteln, da ein möglicher systematischer Fehler hier komplett durch die begrenzte Präzision des Geräts, die sich in der Wiederholbarkeit niederschlägt, überlagert würde. Um zu vermeiden, dass zu kleine Prüfgewichte für die Prüfung systematischer Abweichungen verwendet werden, schreibt Ph. Eur. im allgemeinen Kapitel 2.1.7 eine Prüflast von mindestens 5 % der Waagenkapazität vor (siehe Abb. 2).

C. Verwendung eingebauter Justiergewichte

Neben der Prüfung von Waagen mit externen Gewichten ist es üblich, die Geräte mit Hilfe von eingebauten Referenzgewichten zu justieren. Diese Praxis ermöglicht es, die Häufigkeit von Empfindlichkeitsprüfungen mit externen Referenzgewichten zu reduzieren [7, 9, 10], und sie wird auch im allgemeinen Kapitel 2.1.7 der Ph. Eur. beschrieben.

An dieser Stelle ist es wichtig, auf ein seit Jahrzehnten in der Industrie immer wieder anzutreffendes Missverständnis hinzuweisen. Fast alle, die in der Qualitätskontrolle bei pharmazeutischen Unternehmen arbeiten, sprechen von einem „täglichen Wägetest“, um die Genauigkeit einer Waage ermitteln. Bei elektronischen Waagen mit eingebautem Gewicht ist aber ein täglicher Empfindlichkeitstest mit einem externen Referenzgewicht eine überholte Praxis, die entbehrlich ist. Das allgemeine Kapitel 2.1.7 der Ph. Eur. setzt vielmehr auf einen Prüfansatz, bei dem sich die Häufigkeit der erforderlichen Kalibrierungen und einzelnen Funktionsprüfungen aus dem Qualitätsmanagementsystem des Anwenders ergibt.

Fazit

Genaues Wägen ist entscheidend für jede qualitätsrelevante Wägeanwendung. Das Europäische Arzneibuch bestimmt in seinem neuen allgemeinen Kapitel 2.1.7 klare Anforderungen, damit eine Wägeanwendung im Rahmen einer Ph.Eur.-Monographie nicht wesentlich zum Gesamtfehler einer Analyse beiträgt. Eine kalibrierte Waage muss verwendet werden und sowohl Wiederholbarkeit als auch Genauigkeit auf Basis der vorgegebenen Toleranz von 0,10 % gewährleistet sein. Als wichtige Folge der Wiederholbarkeitsprüfung wird die Mindesteinwaage berechnet. Daraus ergibt sich die kleinste Menge an Nettosubstanz, die gewogen werden muss, um die zulässige Toleranz einzuhalten. Im Wesentlichen entsprechen die Wägeanforderungen des allgemeinen Kapitels 2.1.7 der Ph. Eur. den Anforderungen des allgemeinen USP-Kapitels 41. Damit hat das Europäische Arzneibuch im Hinblick auf Wägeanforderungen einen wichtigen Schritt getan zur internationalen Harmonisierung der verschiedenen pharmazeutischen Kompendien.

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Kategorie: Pharmazeutische Qualitätskontrolle | Compliance

as found

Literatur:
[1] USP General Chapter 41 “Balances”, United States Pharmacopeial Convention, Rockville, USA, USP-NF 2021, 2021
[2] Fritsch, K. (2019) Weighing in the US Pharmacopeia – Minimum Weight and Routine Testing According General Chapters 41 and 1251, 2019 Aug 26, https://q-more.chemeurope.com/q-more-articles/296/weiging-in-the-us-pharmacopeia.html (Ger.: Die US-Pharmakopöe auf der Waagschale – Mindesteinwaage und Routineprüfung gemäß den USP-Kapiteln 41 und 1251, 2019 Aug 26, https://q-more.chemie.de/q-more-artikel/296/die-us-pharmakopoee-auf-der-waagschale.html)
[3] Ph. Eur. 10.6, General Chapter 2.1.7 “Balances for Analytical Purposes”, EDQM Council of Europe, Strasbourg, France, European Pharmacopoeia (Ph. Eur.) 10th Edition, Supplement 10.6., July 2021
[4] European Directorate for the Quality of Medicines & HealthCare (EDQM), https://www.edqm.eu/en/news/european-pharmacopoeia-supplement-106-now-available, accessed on 2021 May 11
[5] ICH Q2 (R1), “Validation of Analytical Procedures: Text and Methodology”, International Conference on Harmonization of Technical Requirements for Registration of Pharmaceuticals for Human Use, 2005
[6] JCGM 200 (VIM), “International Vocabulary of Metrology – Basic and General Concepts and Associated Terms”, 3rd ed., JCGM, 2010, https://www.bipm.org/utils/common/documents/jcgm/JCGM_200_2012.pdf, accessed on 2021 May 11
[7] USP General Chapter 1251 “Weighing on an Analytical Balance”, United States Pharmacopeial Convention, Rockville, USA, USP-NF 2021, 2021
[8] R. Nater, A. Reichmuth, R. Schwartz, M. Borys, P. Zervos, “Dictionary of Weighing Terms - A Guide to the Terminology of Weighing”, Springer Berlin Heidelberg, 2009, ISBN 978-3-64202013-1
[9] Questions and Answers to Current Good Manufacturing Practices, Good Guidance Practices, Level 2 Guidance – Equipment, U.S. Food and Drug Administration, Rockville, USA, retrieved from http://www.fda.gov/drugs/guidancecomplianceregulatoryinformation/guidances/ucm124777.htm
[10] LAB 14, “Guidance on the calibration of weighing machines used in testing and calibration laboratories”, 6th ed., United Kingdom Accreditation Service UKAS, Feltham, UK, 2019

Publikationsdatum: 22.06.2021

Fakten, Hintergründe, Dossiers

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