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Ziel der personalisierten Medizin oder Präzisionsmedizin ist es, den Patienten über die funktionale Krankheitsdiagnose hinaus unter bestmöglicher Einbeziehung individueller Gegebenheiten zu behandeln. Dazu sollen unter Berücksichtigung von Phäno- und Genotypen, bildgebenden Diagnoseverfahren sowie Informationen über die Lebensweise des Patienten gewisse Prädispositionen für eine Krankheit bestimmt, präventive Maßnahmen ergriffen und gezielte sowie optimierte Therapievorschläge ermöglicht werden. Organ-on-a-Chip-Technologien gewinnen für die personalisierte Medizin sowie die pharmazeutische Forschung zunehmend an Bedeutung und zeigen vielversprechende Anwendungspotenziale.

Obwohl der Ansatz der personalisierten Medizin in vielen Bereichen verbesserte Heilungsverläufe erwirkt und somit eine entscheidende Verbesserung der Lebensqualität und -dauer ermöglicht, ist die Erfolgsrate dennoch weit unter den ursprünglichen Erwartungen geblieben. Ein Grund dafür ist nach wie vor in den stark nivellierenden statistischen Mittelwerten zu finden, auf denen die Wirksamkeitsprognosen von Medikamenten beruhen. Zwar hilft die Erfassung von geeigneten Biomarkern, wie Mutationen im Erbgut, Proteinen, Peptiden und Metaboliten in Blut und Gewebeproben, den Patienten als Mitglied einer bestimmten Gruppe zu kategorisieren, für die bereits eine positive Therapielösung vorliegt. Dies sind jedoch immer noch am Bevölkerungsquerschnitt orientierte Ansätze. Die Identifikation eines oder mehrerer Biomarker bedeutet meist nicht, die Ursache für eine Krankheit zu kennen beziehungsweise die Wirksamkeit eines Medikamentes richtig einschätzen zu können.

Zellkultursysteme im Scheckkartenformat

Es ist mittlerweile bekannt, dass der Ausbruch bzw. die weitere Entwicklung einer Krankheit nicht nur von unseren Genen abhängt, sondern auch von sozialen und kulturellen Faktoren – kurz: dem Lebensstil – beeinflusst wird. Aus diesem Grund haben Forscher begonnen, über die genetischen Ursachen hinaus, aus Patienten isolierte humane Zellen auf ihre Reaktionen hinsichtlich Wirksamkeit, Verträglichkeit und Resistenzen in Bezug auf Medikationsstrategien zu untersuchen. Der rasante technologische Fortschritt in der Handhabung von Lebendzellen ermöglicht es heute, auf dem Format einer Scheckkarte gezielt Einzelzell- und Multizellsysteme sowie dreidimensionale Zellarchitekturen, die menschlichen Gewebestrukturen ähneln, zu untersuchen. Hierbei haben vor allem dreidimensionale Zellkultursysteme wie z.B. für das Züchten sogenannter Organoide – organähnlicher Mikrostrukturen – zunehmend an Bedeutung in der personalisierten Medizin gewonnen.

Abb. 1 Konzept für Organ-on-a-Chip-basierte personalisierte Medizin (Biorender)

Die Etablierung von miniaturisierten Gewebe- und Krankheitsmodellen im Rahmen sogenannter „Organ-on-a-Chip“-Systeme verspricht neben ihrer Anwendbarkeit für Grundlagenforschung und einer Verringerung der Abhängigkeit der pharmazeutischen Industrie von Tierversuchen besonders einen Fortschritt in der personalisierten Medizin [1]. Das große Potenzial dieser Technologie wurde bereits vom „Council on Emerging Technologies“ des World Economic Forums erkannt, das im Jahr 2016 Organ-on-a-Chip-Systeme als eine der Top 10 „Emerging Technologies” präsentierte. Diese Mini-Organmodelle repräsentieren zwar nur die kleinste funktionale Einheit eines oder mehrere Organe (z.B. ein Hunderttausendstel einer Leber), es gibt aber trotzdem bereits eine Reihe von wissenschaftlichen Hinweisen darauf, dass chipbasierte menschliche Gewebemodelle die Vorhersagbarkeit unerwünschter Nebenwirkungen, z.B. von Medikamenten, verbessern [2, 3]. Ein weiterer großer Vorteil dieser Mikrogewebe besteht in der Etablierung von personalisierten Krankheitsmodellen, die neben komplexer Genetik auch das Alter, Geschlecht und ethnische Komponenten des Patienten berücksichtigen. Vor allem die Entwicklung von induzierten pluripotenten Stammzellen (iPS-Zellen) [4] (Medizin-Nobelpreis 2012 für die Entdeckung der Reprogrammierung ausgereifter Zellen in pluripotente Stammzellen) öffnete neue Horizonte in der zellbasierten Präzisionsmedizin, da nun eine Reihe komplexer multifaktorieller Erkrankungen anhand humaner Zellen untersucht werden kann. So ist es möglich geworden, einfach zugängliche adulte Zellen, z.B. Hautzellen, von gesunden Individuen oder Patienten zu isolieren, nach der iPS-Methode in einen embryonalähnlichen (pluripotenten) Zustand zu reprogrammieren und anschließend in verschiedenste Zelltypen, wie bspw. schwer zugängliche Nervenzellen, mit den genetischen Eigenschaften des Individuums in der Zellkultur zu differenzieren und chipbasierte Gewebeverbände herzustellen. Diese „Patienten-on-Chip“ könnten die Identifizierung der effektivsten Medikamente für verschiedenste Krankheiten wie Krebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen, neurologische und kognitive Erkrankungen oder (Auto-) Immunkrankheiten maßgeblich erleichtern (siehe Abb. 1).

Mikrofluidische Zellkultivierung für chipbasierte personalisierte Krankheitsmodelle

Abb. 2 Bilder von Organ-on-a-Chip-Modellen für die Erforschung von (A) neurodegenerativen Prozessen bei Morbus Parkinson („Midbrain-on-a-chip)“; (B) entzündlichen Vorgängen während rheumatoider Arthritis („Joint-on-a-chip“) und (C) Austausch von Flüssigkeit

Die grundlegende Idee der Organ-on-a-Chip-Technologie beruht auf der Emulation mikrophysiologischer Bedingungen wie der Regulierung der Nährstoffversorgung, Etablierung von Konzentrationsgradienten sowie biomechanischen Parametern, die für den lebenden Zellverband am Biochip eine organnahe 3D-Umgebung nachbilden [2]. Bei genauer Nachahmung der physiologischen Konditionen des zu modellierenden Organs können somit ähnliche Reaktionen im Zellverband hervorgerufen werden, wie im designierten Organ des Körpers. Somit ist es möglich, nun diejenigen Bedingungen genau zu untersuchen, unter denen eine Krankheit ausbricht, voranschreitet sowie zugleich unterdrückt werden kann. Erste Forschungsergebnisse haben nicht nur gezeigt, dass potenzielle Nebenwirkungen von neuen Medikamenten besser vorhergesagt werden können als im Tiermodell, sondern zudem, dass sich Organ-on-a-chip-Systeme zur Optimierung von Medikationsstrategien eignen [5, 6]. In der Cell Chip Group von Prof. Peter Ertl an der Fakultät für Technische Chemie der TU Wien werden mittlerweile eine Reihe von menschlichen Krankheitsmodellen entwickelt. Dabei liegt der Fokus der Forschungsarbeit besonders auf der Etablierung von chipbasierten Organsystemen, für die kein valides Tiermodell zur Verfügung steht. Momentan wird an drei unterschiedlichen chipbasierten Krankheitsmodellen gearbeitet: (1) Morbus Parkinson („Midbrain-on-a-chip“) als Vertreter einer neurodegenerativen Erkrankung des zerebralen Nervensystems, (2) Arthritis („Joint-on-a-chip“) für die Untersuchung chronischer Gelenkerkrankungen sowie (3) der vaskulären und lymphatischen Schnittstelle und deren Beteiligung an pathologischen Veränderungen wie Metastasen („Lymphatics-on-a-chip“) (siehe Abb. 2).

„Midbrain-on-a-chip“ für die Erforschung von Morbus Parkinson

Aufgrund des Fehlens krankheitsverändernder sowie neuroprotektiver Therapeutika ist die Behandlung der neurodegenerativen Erkrankung Morbus Parkinson bis dato auf die Bekämpfung von Symptomen beschränkt. Das Ausbleiben neuer Medikationsstrategien, welches sich in hohen Ausfallraten in klinischen Studien äußert, lässt sich unter anderem auf das Unvermögen bestehender Krankheitsmodelle in der Nachahmung des degenerativen Krankheitsverlaufs zurückführen. Die Unzulänglichkeit tierbasierter Modelle in der Emulation der humanen Erkrankung Morbus Parkinson zeigt nicht nur die generelle Limitierung tierischer Modelle zur Untersuchung humaner Erkrankungen auf, sondern unterstreicht zudem die Notwendigkeit einer Entwicklung neuer, übersetzbarer Strategien. Aus diesem Grund arbeitet die Cell Chip Group in enger Kooperation mit der Forschungsgruppe von Prof. Jens Schwamborn (Universität Luxembourg) seit mehreren Jahren an der Entwicklung einer alternativen multisensoralen mikrofluidischen Kultivierungsmethode für iPS-basierte Mittelhirnorganoide („Midbrain-on-a-Chip“), um Morbus Parkinson besser zu erforschen. Es ist bekannt, dass die Erkrankung mit der Schädigung einer Region des Mittelhirns und einem daraus resultierenden Dopaminmangel einhergeht.

Mit der iPS-Methode können humane Hirnorganoide (sogenannte cerebrale Organoide) mit definierten Hirnabschnitten wie dem Mittelhirn hergestellt und somit menschliche Krankheitsmodelle entwickelt werden [7, 8]. Diese Mittelhirnorganoide werden aus zu Stammzellen reprogrammierten adulten Zellen (iPS-Zellen) von gesunden und kranken Individuen in dreidimensionalen Zellverbänden differenziert und ermöglichen so die Untersuchung individueller Veränderungen, die mit der Entstehung von Morbus Parkinson assoziiert sind. Die mikrofluidische Plattform begünstigt eine dynamische Kultivierung, wodurch es möglich ist, Organoide über die für die Heranreifung benötigte Zeitdauer von bis zu 70 Tagen ohne Viabilitätseinbußen heranzuzüchten. Es konnte gezeigt werden, dass die dynamische Kultivierungsbedingung eine beträchtliche Reduktion des sogenannten „toten Kerns“ erwirkt. Diese auf insuffiziente Nährstoffversorgung zurückzuführende Erscheinung zählt zu den größten Limitationen der Organoidtechnologie. Darüber hinaus konnte gezeigt werden, dass unter dynamischen Bedingungen erzeugte Mittelhirnorganoide nicht nur charakteristische Merkmale des Mittelhirns – die Anwesenheit und physiologische Anordnung gewebetypischer Zellen, wie (i) den in Parkinson betroffenen Dopamin produzierenden Neuronen, (ii) spontane elektrophysiologische Aktivität und (iii) die Produktion des mittelhirnspezifischen Pigments Neuromelanin – aufweisen, sondern dies in einem höheren Ausmaß als ihre in Standardbedingungen kultivierten Vergleichsobjekte. Um zeitaufgelöste Rückschlüsse auf die Viabilität und das Wachstum des miniaturisierten Mittelhirnkonstrukts innerhalb der mikrofluidischen Plattform ziehen zu können, wurde ein optischer Sauerstoffsensor in das mikrofluidische System integriert [9]. Um darüber hinaus eine multisensorale Untersuchung der Organoide in der mikrofluidischen Plattform zu ermöglichen, wurde neben einem Multielektrodenarray zur zeitaufgelösten Überwachung spontaner elektrophysiologischer Aktivität ein elektrochemischer Dopaminsensor entwickelt. Der auf Redox-Cycling zurückgreifende Mikrosensor ermöglicht nicht nur die zeitaufgelöste Überwachung des durch das Mittelhirnorganoid ausgeschütteten Neurotransmitters Dopamin, sondern zeitgleich die Aufzeichnung krankheitsspezifischer Phänotypen, die auf eine reduzierte Anzahl dopaminerger Neuronen und somit auf eine verminderte Dopaminausschüttung zurückzuführen sind [10]. Es konnte gezeigt werden, dass eine zeitaufgelöste, multisensorale Untersuchung der in der Plattform kultivierten Mittelhirnorganoide in der Lage ist, klare phänotypische Unterschiede zwischen gesunden und parkinsonkranken Organoiden darzustellen. Darüber hinaus konnten erste phänotypische Rettungseffekte nach der Behandlung der Organoide mit einem potenziellen Medikamentenkandidaten nachgewiesen werden. Die bereits durchgeführten Vorarbeiten und das große Potenzial der entwickelten personalisierten Parkinson-Plattform als alternatives Krankheitsmodell für Arzneimittelscreenings führten 2020 zur Auszeichnung mit dem 3. Platz des Houskapreises für anwendungsnahe Forschung.

„Joint-on-a-chip“ – ein neues chipbasiertes In-vitro-Gelenkmodell

Zum Ersatz eines konkreten personalisierten Krankheitsmodells arbeitet die Cell Chip Group an der Entwicklung eines Gelenk-am-Chip-Modells („Joint-on-a-chip“). Hierfür entsteht in enger Zusammenarbeit mit der Traumatologie der Medizinischen Universität Wien ein Modell einer Gelenkkapsel, welches einen tieferen Einblick in die individuellen degenerativen Prozesse bei Rheuma und Arthrose liefern soll. Konventionell werden solche Untersuchungen in Großtiermodellen wie Schafen, Schweinen oder Hunden durchgeführt, um ähnliche Krafteinwirkungen wie im menschlichen Gelenk nachahmen zu können. Im neu entworfenen chipbasierten In-vitro-Gelenkmodell können im Gegensatz dazu menschliche Zellen aus „Abfallmaterialien“, die im Zuge eines medizinischen Eingriffs ohnehin anfallen, verwendet werden. Dies erhöht nicht nur die Relevanz des Modells für die Humanmedizin, sondern reduziert auch ethische Bedenken drastisch. Dafür werden menschliche Knorpelzellen gemeinsam mit synovialen Fibroblasten aus der Gelenkkapsel sowie Immunzellen in einen mikrofluidischen Chip eingebracht und kultiviert. Da die Immunzellenzusammensetzung von Patient zu Patient stark variieren kann und somit einen erheblichen Einfluss auf Medikationseffekte hat, ist deren Berücksichtigung von großer Relevanz im Bereich der personalisierten Medizin. Um die Aussagekraft dieses personalisierten Modells weiter zu stärken, wird zudem an unterschiedlichen Strategien gearbeitet, die ermöglichen sollen, das Gelenk-am-Chip mechanischen Belastungen ähnlich der Gelenksumgebung auszusetzen und somit physiologische Reaktionsprofile zu erhalten [11, 12].

Ein mikrofluidisches System zur Untersuchung der vaskulären Systeme

Ein weiterer Vorteil der Mikrochiptechnologie ist die kontrollierte Manipulation essenzieller physiologischer Parameter. Dazu zählen neben der präzisen Kontrolle über Sauerstoff-, Nährstoff- und Wirkstoffgradienten unter anderem die Emulation interstitieller Flussprofile. Unter Zuhilfenahme dieser technologischen Vorzüge wird momentan ein mikrofluidisches System zur Untersuchung des Zusammenspiels von Blutkapillaren und lymphatischen Gefäßen entwickelt. Dieses System soll eine genauere Untersuchung der Interaktion zwischen den beiden vaskulären Systemen ermöglichen und bietet somit nicht nur die Grundlage für die systematische Analyse der Rolle des lymphatischen Systems bei der Entstehung von Krebsmetastasen, sondern kann darüber hinaus zur Untersuchung von Lymphödemen dienen [13, 14].

Ausblick

Trotz ihres immensen Potenzials steht die Weiterentwicklung der Organ-on-a-chip-Technologie einer Vielzahl an technologischen Herausforderungen gegenüber. Dazu zählen neben der Automatisierung, Miniaturisierung und Integration in bestehende industrielle Prozesse und Arbeitsmethoden vor allem deren Standardisierung für Applikationen in den Bereichen der Biomedizin sowie der personalisierten Medizin. Eine kürzlich von der EU organisierte Podiumsdiskussion mit Experten zu diesem Thema lässt allerdings die Hoffnung entstehen, dass personalisierte Organ-on-a-chip-Technologien in nicht allzu ferner Zukunft Einzug in die Medizin halten werden.

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Kategorie: Präzisionsmedizin | Organs-on-a-Chip

Literatur:
[1] Rothbauer, M. et al. (2021) A Decade of Organs-on-a-Chip Emulating Human Physiology at the Microscale: A Critical Status Report on Progress in Toxicology and Pharmacology. Micromachines 12, 470, DOI: 10.3390/mi12050470
[2] Rothbauer, M., Rosser, J. M., Zirath, H. & Ertl, P. (2019) Tomorrow today: organ-on-a-chip advances towards clinically relevant pharmaceutical and medical in vitro models. Curr. Opin. Biotechnol. 55, 81–86, DOI: 10.1016/j.copbio.2018.08.009
[3] Mathur, L., Ballinger, M., Utharala, R. & Merten, C. A. (2020) Microfluidics as an Enabling Technology for Personalized Cancer Therapy. Small 16, 1904321, DOI: 10.1002/smll.201904321
[4] Takahashi, K. & Yamanaka, S. (2006) Induction of Pluripotent Stem Cells from Mouse Embryonic and Adult Fibroblast Cultures by Defined Factors. Cell 126, 663–676, DOI: 10.1016/j.cell.2006.07.024
[5] Eilenberger, C. et al. (2021) A Microfluidic Multisize Spheroid Array for Multiparametric Screening of Anticancer Drugs and Blood–Brain Barrier Transport Properties. Adv. Sci. 2004856, DOI: 10.1002/advs.202004856
[6] Osaki, T., Uzel, S. G. M. & Kamm, R. D. (2018) Microphysiological 3D model of amyotrophic lateral sclerosis (ALS) from human iPS-derived muscle cells and optogenetic motor neurons. Sci. Adv. 4, eaat5847, DOI: 10.1126/sciadv.aat5847
[7] Lancaster, M., Renner, M., Martin, CA. et al. (2013) Cerebral organoids model human brain development and microcephaly, Nature, 501, 373-381, DOI: 10.1038/nature12517
[8] Lancaster, M., Knoblich, J. (2014) Generation of cerebral organoids from human pluripotent stem cells, Nat Protoc 9, 2329–2340, DOI: 10.1038/nprot.2014.158
[9] Spitz, S. et al. (2019) Cultivation and characterization of human midbrain organoids in sensor integrated microfluidic chips. http://biorxiv.org/lookup/doi/10.1101/869701, DOI: 10.1101/869701
[10] Zanetti, C. et al. (2021) Monitoring the neurotransmitter release of human midbrain organoids using a redox cycling microsensor as a novel tool for personalized Parkinson’s disease modelling and drug screening. The Analyst 10.1039.D0AN02206C, DOI: 10.1039/D0AN02206C
[11] Bachmann, B. et al. (2018) Engineering of three-dimensional pre-vascular networks within fibrin hydrogel constructs by microfluidic control over reciprocal cell signaling. Biomicrofluidics 12, 042216, DOI: 10.1063/1.5027054
[12] Rothbauer, M. et al. (2021) Establishment of a human three-dimensional chip-based chondro-synovial co-culture joint model for reciprocal cross-talk studies in arthritis research. http://biorxiv.org/lookup/doi/10.1101/2021.02.19.431936, DOI: 10.1101/2021.02.19.431936
[13] Bachmann, B. et al. (2018) Engineering of three-dimensional pre-vascular networks within fibrin hydrogel constructs by microfluidic control over reciprocal cell signaling. Biomicrofluidics 12, 042216, DOI: 10.1063/1.5027054
[14] Bachmann, B. et al. (2021) Microvasculature-on-a-Chip: Bridging the interstitial blood-lymph interface via mechanobiological stimuli. http://biorxiv.org/lookup/doi/10.1101/2021.04.08.438936, DOI: 10.1101/2021.04.08.438936

Publikationsdatum: 22.06.2021

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    Kurt Brunner, geb. 1973, studierte Technische Chemie an der TU Wien, wo er 2003 am Institut für Verfahrenstechnik, Umwelttechnik und Technische Biowissenschaften promovierte. Während seiner Dissertation arbeitete er im Bereich der Molekularbiologie der Pilze mit Forschungsaufenthalten an de ... mehr

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