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Der Weltmetrologietag wird jährlich am 20. Mai begangen, und in diesem Jahr ist „Messen für die Gesundheit“ das Schwerpunktthema. Das bietet die Gelegenheit, die Bedeutung vergleichbarer und zuverlässiger Messergebnisse in der Labormedizin hervorzuheben. Gerade im Zeitalter der Globalisierung, das durch die zunehmende Mobilität der Menschen und die zunehmende Ausbreitung von Krankheiten gekennzeichnet ist, sind vergleichbare klinische Messergebnisse die Basis für gemeinsame Anstrengungen zur Lösung globaler Gesundheitsprobleme wie Krebs oder die Verbreitung von Viren.
Schon lange nutzen Ärzte Laboranalysen für die Diagnose von Krankheiten. Bereits im Mittelalter betrieben Ärzte Uroskopie, d.h. sie verglichen den Urin von Patienten mit tabellarisch aufgeführten Konsistenzen und Farben. Heutzutage ist allgemein akzeptiert, dass klinische Laboranalysen eine wichtige Rolle bei der Diagnose und Prognose von Krankheiten spielen können. Die Ergebnisse solcher Analysen können jedoch, je nach Erfahrung und Kompetenz des Labors oder der verwendeten Methode, stark variieren. Daher sind Normen wie ISO 15189 (deutsch: DIN EN ISO 15189, Medizinische Laboratorien – Anforderungen an die Qualität und Kompetenz) und externe Qualitätssicherungsprogramme (EQA) entwickelt worden, wie in [1] ausführlich beschrieben. In Deutschland müssen klinische Labore regelmäßig an Eignungsprüfungen (EP) nach den Richtlinien der Bundesärztekammer (RiliBÄK) [2] teilnehmen, die von einem Referenzlabor organisiert werden. Dabei ist der Nachweis der metrologischen Rückführbarkeit von Messergebnissen eine wesentliche Anforderung geltender Normen. Dieser Artikel erläutert, was Rückführbarkeit bedeutet und wie sie für Messergebnisse auf internationaler und nationaler Ebene – auch im Routinebetrieb – sichergestellt wird.
Abb. 1 Rückführbarkeitskette vom Analyten in der Patientenprobe zum SI, gesichert durch Kalibratoren, Referenzmessverfahren sowie national und international durchgeführte Ringversuche
Die beste Möglichkeit, die Vergleichbarkeit von Ergebnissen – unabhängig davon, wann und wo sie ermittelt wurden – zu gewährleisten, ist die metrologische Rückführung der Ergebnisse auf ein gemeinsames Referenzsystem. Mit dem Internationalen Einheitensystem (SI) gibt es ein solches System bereits. Abbildung 1 zeigt in Form einer Pyramide, wie die Rückführung auf das SI in der Labormedizin von einem Primärkalibrator (Reinsubstanz des Analyten) bis hin zu den Patientenproben erreicht werden kann.
Die für Routinelabore erforderlichen Kalibratoren und Methoden – wie im unteren Bereich der Pyramide dargestellt – werden oft vom Hersteller eines In-vitro-Diagnostikums (IVD) für einen oder mehrere Analyten zur Verfügung gestellt. Dabei handelt es sich um Routineverfahren, wie z.B. Immunoassays oder optische Schnelltestverfahren. Für einige solcher Produkte fordert die Verordnung (EU) 2017/746 über In-vitro-Diagnostika (IVDR) des Europäischen Parlaments und des Rates ausdrücklich: „Ist die Leistung der Produkte an die Verwendung von Kalibratoren und/oder Kontrollmaterialien gebunden, so wird die metrologische Rückführbarkeit der Werte, die Kalibratoren und/oder Kontrollmaterialien zugewiesen wurden, durch geeignete Referenzmessverfahren und/oder -materialien höherer metrologischer Ordnung gewährleistet.“ Die im oberen Bereich der Pyramide dargestellten Verfahren liegen in der Verantwortung der nationalen Metrologieinstitute (NMIs) wie z.B. in Deutschland die Physikalisch-Technische Bundesanstalt (PTB). Wo möglich entwickeln diese Referenzmessverfahren und zertifizieren Referenzmaterialien, die als Quelle für die Rückführbarkeit auf das SI dienen.
Doch wer gewährleistet die Genauigkeit der Messungen an der Spitze der Rückführungspyramide? Im Fall von chemischen und biologischen Messungen ist dafür das Konsultativkomitee für die Stoffmenge – Metrologie in der Chemie und Biologie (franz. Comité consultatif pour la quantité de matière: métrologie en chimie et biologie, CCQM) des Internationalen Büros für Maße und Gewichte (BIPM) in Paris zuständig. Bei Vergleichsuntersuchungen für bestimmte Analyten müssen die teilnehmenden Labore nachweisen, dass sie den Analyten genau und mit einer realistischen und angemessenen Messunsicherheit quantifizieren können. Was als angemessen gilt, hängt davon ab, welche Abweichung für einen bestimmten Analyten in nationalen Vorschriften wie den RiliBÄK erlaubt ist. Sollen z.B. die Routinelabore einen Analyten innerhalb von 20 % des Referenzwertes (engl. Reference Value, RV) messen, müssen die Referenzlabore in der Lage sein, ihn innerhalb von 5 % zu messen und die Labore an der Pyramidenspitze in Abbildung 1 innerhalb von 2 %. Nur wenn ein NMI oder DI (Designiertes Institut) nachweist, dass es in der Lage ist, einen bestimmten Analyten innerhalb dieser Grenzen zu messen, kann es die Mess- und Kalibrierfähigkeit (engl. Calibration and Measurement Capability, CMC) für sich beanspruchen, die dann zusammen mit den Studienergebnissen in der zentralen Datenbank des BIPM zu Schlüsselvergleichen hinterlegt wird (https://www.bipm.org/kcdb/).
Abb. 2 Ermittelte relative DoEs (%) aus den von der PTB in CCQM-Schlüsselvergleichsstudien eingereichten Messergebnissen, die mit Referenzmessmethoden erzeugt wurden, für eine Auswahl von kleinen, klinisch relevanten Molekülen
Abbildung 2 zeigt die Leistung der PTB in von der Arbeitsgruppe Organische Analytik des CCQM veranstalteten Schlüsselvergleichen für eine Reihe wichtiger klinischer Analyte, dargestellt als der in jeder Studie erzielte Äquivalenzgrad (engl. Degree of Equivalence, DoE). Der DoE gibt die relative Abweichung eines Messergebnisses vom Referenzwert in Prozent an, so dass ein Vergleich auch dann möglich ist, wenn für die Analyten unterschiedliche Einheiten verwendet worden sind.
Um eine ununterbrochene Kette der Rückführbarkeit sicherzustellen, ist es wichtig, dass die auf allen Ebenen angewendeten Messverfahren umfassend beschrieben werden und ein vollständiges Unsicherheitsbudget zur Verfügung steht. Da es die Aufgabe der NMIs ist, die Rückführbarkeit in ihrem jeweiligen Land weiterzugeben, müssen sie hierfür sowohl über eine geeignete Messunsicherheit als auch einen %DoE verfügen. Für die meisten klinisch bedeutsamen Substanzen beträgt der durchschnittliche %DoE der meisten NMIs weniger als 2 % und die erweiterte relative Unsicherheit weniger als 3 % (Abb. 3).
Abb. 3 Leistungsfähigkeit derjenigen NMIs und DIs, die auf dem höchsten metrologischen Niveau für ihre jeweiligen Länder arbeiten. Um die Leistungsfähigkeit jedes Labors zu bewerten, wurden die Mittelwerte der DoEs aus CCQM-K6, CCQM-K11, CCQM-K12, CQM-K63, CCQM-K109, CCQM-K132 und deren nachfolgenden Vergleichsstudien berechnet und gegen die Mittelwerte der Unsicherheiten der jeweiligen DoEs aufgetragen. Die PTB ist durch den roten Punkt in der Grafik gekennzeichnet.
Bemerkenswert ist, dass fast alle durchschnittlichen %DoE der Teilnehmer (d.h. die durchschnittliche Abweichung von den Referenzwerten) kleiner sind als die durchschnittlichen geschätzten Unsicherheiten (%UDoE) und damit oberhalb der diagonalen Linie in Abbildung 3 liegen. Dies deutet darauf hin, dass die Ergebnisse der NMIs mit den Referenzwerten übereinstimmen.
Die NMIs und DIs der jeweiligen Länder sind meist für die Weitergabe der Rückführbarkeit in den verschiedensten Bereichen verantwortlich. Daher können sich die Mechanismen, mit denen dies erreicht wird, sehr unterscheiden. In der Chemie sind die gravimetrische Herstellung von Primärkalibratoren, also von Substanzen mit bekannter chemischer Reinheit, und die Übertragung dieser gravimetrisch bestimmten Gehalte auf Matrixmaterialien die bevorzugte Art der Weitergabe. Der einfache Grund hierfür ist, dass bei vielen chemischen Analysen die Matrix-Analyt-Kombination die eigentliche Messherausforderung darstellt. Daher stellen NMIs in vielen Bereichen der Chemie zertifizierte Matrixreferenzmaterialien (CRMs) her oder nehmen an Ringversuchen teil. Die von den NMIs gemessenen Werte können verwendet werden, um die Eignung der Messergebnisse der jeweiligen Teilnehmer zu gewährleisten. In diesen Vergleichen verwendet das NMI dieselben Messverfahren, die in den CCQM-Schlüsselvergleichsstudien eingesetzt werden, und für die es über eine begutachtete CMC verfügt.
Abb. 4 Vergleich der in RELA-Ringversuchen ermittelten, relativen DoEs der beiden deutschen Referenzlabore und der PTB über 13 Jahre für die Analyte Cholesterin, Cortisol, Kreatinin, Digoxin, Digitoxin, Harnstoff und Harnsäure
Eine Möglichkeit, die metrologische Rückführbarkeit an die klinischen Referenzlabore weiterzugeben ist, dass NMIs bzw. DIs zusammen mit den Referenzlaboren an den RELA-Ringversuchen der Deutschen Gesellschaft für Klinische Chemie und Laboratoriumsmedizin (DGKL) und dem Joint Committee on Traceability in Laboratory Medicine (JCTLM) teilnehmen [4]. Solche Vergleiche zwischen NMIs und klinischen Referenzlaboren sind bereits ein fester Bestandteil des Qualitätssicherungsprozesses in der klinischen Chemie. Da die Kalibrierverfahren der NMIs arbeitsintensiv, zeitaufwendig und kostspielig sind, wird eine kleine Auswahl prioritärer Messgrößen verwendet, um die generelle Eignung („Fit-for-Purpose“) der deutschen klinischen Referenzlabore sicherzustellen. Gelegentlich, wenn Bedenken geäußert werden oder Probleme auftreten, werden auf freiwilliger Basis bi- oder trilaterale Folgestudien zwischen dem NMI und den Referenzlaboren in Deutschland durchgeführt. Dies ermöglicht es, die Leistungsfähigkeit der Messverfahren kontinuierlich zu verbessern und stärkt das Bewusstsein dafür, alle relevanten Parameter in die Abschätzung der Messunsicherheit einzubeziehen. Abbildung 4 zeigt die in Studien ermittelten, relativen DoEs der deutschen Referenzlabore im Vergleich mit denen der PTB über 13 Jahre und für mehrere Messgrößen.
Nach den RiliBÄK müssen klinische Routinelabore an einer Eignungsprüfung teilnehmen und ein zufriedenstellendes Ergebnis erzielen. Für viele prioritäre Messgrößen stammen die Referenzwerte der in der Eignungsprüfung verwendeten Materialien aus Referenzmessverfahren der Referenzlabore. Da die Äquivalenz und Rückführbarkeit der von den Referenzlaboren ermittelten Ergebnisse durch regelmäßige Ringversuche mit dem NMI sichergestellt werden, können die klinischen Routinelabore durch die erfolgreiche Teilnahme an einer solchen Eignungsprüfung sowohl die Rückführbarkeit als auch die Eignung ihrer Ergebnisse sicherstellen. Damit zeigen sie, dass sie in Übereinstimmung mit internationalen Qualitätsstandards und den deutschen nationalen Regularien arbeiten.
Gerade auf der Ebene klinischer Routinelabore werden oft übergreifende Trends zwischen verschiedenen Methoden, Laboren und/oder IVD-Anbietern sichtbar. Die Lösung dieser Probleme erfordert die Zusammenarbeit aller Beteiligten, zum Beispiel im Rahmen des European Metrology Network for Traceability in Laboratory Medicine (EMN-TLM) [5]. So lässt sich sicherstellen, dass alle Ergebnisse von Patientenproben zuverlässig in einer SI-rückführbaren Einheit ausgewiesen werden können. Solche Ansätze sind erforderlich, um die langfristige Vergleichbarkeit von Messergebnissen zu gewährleisten.
Rückführbarkeit ist ein realisierbares Konzept, das die langfristige Vergleichbarkeit von Messergebnissen ermöglicht. Mittlerweile gibt es ein gut etabliertes und funktionierendes System, das die Rückführbarkeit von Patientendaten für klinisch relevante Substanzen ermöglicht.
Wie auch sonst in der Chemie berücksichtigt die korrekte Bestimmung einer Substanzmenge in einer bestimmten Probe nicht die Auswirkungen, die geringfügige Veränderungen in der Matrix auf Bestimmungen im Routinebetrieb haben können. Solchen Herausforderungen müssen sich alle Beteiligten gemeinsam stellen, wenn vollständig rückführbare Messergebnisse von Patientenproben realisiert werden sollen.
Dieses Projekt (JNP18NET02) wurde durch das von den teilnehmenden Staaten mitfinanzierte EMPIR-Programm und durch das Forschungs- und Innovationsprogramm Horizon 2020 der Europäischen Union gefördert.
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Kategorie: Metrologie | Labormedizin
Literatur:
[1] E. Aman, q&more 2015, Quality assurance in medical laboratories – Paths to global competence standards, https://q-more.chemeurope.com/q-more-articles/204/quality-assurance-in-medical-laboratories.html (Ger.: Qualitätssicherung in medizinischen Laboratorien – Wege zu weltweiten Kompetenzstandards, https://q-more.chemie.de/q-more-artikel/204/qualitaetssicherung-in-medizinischen-laboratorien.html)
[2] Deutsches Ärzteblatt (2019), DOI: 10.3238/arztebl.2019.rili_baek_QS_Labor20192312
[3] Regulation (EU) 2017/746 of the European Parliament and of the Council of 5 April 2017 on in vitro diagnostic medical devices and repealing Directive 98/79/EC and Commission Decision 2010/227/EU
[4] https://www.bipm.org/jctlm/home.do
[5] www.euramet.org/laboratory-medicine
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