Zum ersten Mal konnte ein effizienter Katalysator für die palladiumkatalysierten C–C-Bindungsknüpfungen zwischen Arylchloriden und Alkyllithium-Verbindungen gefunden werden. Diese Reaktion ermöglicht einfachere Synthesewege für wichtige Produkte, wie z.B. Arzneistoffe, unter Vermeidung von zusätzlichen Salzabfällen. Ermöglicht wird diese Reaktion durch eine neue Klasse von elektronenreichen Liganden, den ylidsubstituierten Phosphanen.

Übergangsmetallkatalysierte Kreuzkupplungsreaktionen sind ein integraler Bestandteil der modernen Synthesechemie. Mit ihrer Hilfe können Bindungen zwischen Kohlenstoff und einer Vielzahl andere Atome unter milden Bedingungen selektiv geknüpft werden. Diese Reaktionen werden täglich in der akademischen und industriellen Forschung zur Synthese komplexer Moleküle eingesetzt und viele Produkte des alltäglichen Lebens, wie Pharmazeutika, Pflanzenschutzmittel oder Kunststoffe werden über derartige Reaktionen dargestellt [1, 2].

Kupplungsreaktionen haben in den letzten Jahrzehnten eine rasante Entwicklung durchlebt. Anfänglich benötigten solche Reaktionen hohe Temperaturen, große Mengen des oft teuren Übergangsmetalls und konnten nur bestimmte Substrate kuppeln. Diese Probleme konnten durch die Entwicklung neuer Liganden überwunden werden. Durch sie können die sterischen und elektronischen Eigenschaften des Metalls gesteuert werden und so die Aktivität des Katalysators erhöht und Nebenreaktionen unterdrückt werden. Heutzutage gibt es für fast jede erdenkliche übergangsmetallkatalysierte Reaktion maßgeschneiderte Liganden, die hohe Umsätze unter milden Bedingungen und mit niedrigen Katalysatormengen liefern [3, 4, 5].

Trotz dieser Fortschritte gibt es immer noch Substrate, für die keine geeigneten Katalysatoren existieren. So sind in den palladiumkatalysierten Kreuzkupplungen, wie der Suzuki-, Kumada- oder Buchwald-Hartwig-Kupplung Arylchloride oft wesentlich unreaktivere Substrate als Arylbromide oder Aryliodide und benötigen deswegen höhere Temperaturen oder mehr Katalysator. Arylchloride sind jedoch oft billiger und synthetisch leichter zugänglich. Deswegen sind Metallkomplexe, die solche Substrate effektiv kuppeln können, von besonderem Interesse.

Neue Liganden bieten Lösungen für alte Probleme

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Abb. 1 Allgemeines Aufbauprinzip ylidsubstituierter Phosphane (YPhos)

Unsere Arbeitsgruppe arbeitet seit einigen Jahren an einer neuen Klasse von sehr elektronenreichen und sterischen anspruchsvollen Liganden, den ylidsubstituierten Phosphanen (Abb. 1) [6]. Aufgrund der Anbindung einer Ylidgruppe am Phosphan verfügen diese über besonders starke Donoreigenschaften und sind so zum einen in der Lage, die katalytisch aktive Palladium(0)-Spezies zu stabilisieren und zum anderen Arylchloride auch bei niedrigen Temperaturen oxidativ zu addieren. Wir konnten bereits zeigen, dass diese Metallkomplexe hochaktive Katalysatoren für die α-Arylierung von Ketonen oder die Buchwald-Hartwig-Aminierung sind [7, 8]. Aufgrund dieser Erfolge wollten wir wissen, ob diese Liganden auch in anderen, anspruchsvollen Umsetzungen eingesetzt werden können.

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Abb. 2 Mechanismus der Reaktion und mögliche Nebenprodukte (links) und Struktur des Liganden L1 sowie des Präkatalysators L1-P1 (rechts)

Die direkte, palladiumkatalysierte Kupplung von Arylhalogeniden mit Lithiumorganylen ist eine derartige anspruchsvolle Reaktion. Im Gegensatz zu anderen C–C-Bindungsknüpfungen, wie zum Beispiel der Stille- oder Suzuki-Kupplung fallen hier nur eine geringe Menge von Lithiumsalzen als Abfallprodukte an, da keine weitere Umsalzung erforderlich ist. Gleichzeitig sind Lithiumverbindungen häufig leicht zu synthetisieren oder kommerziell erhältlich. Jedoch sind Organolithiumverbindungen extrem reaktiv und zersetzen die meisten Übergangsmetallkomplexe sehr schnell. Außerdem gehen sie mit dem Kupplungspartner, den Arylhalogeniden, einen Lithium-Halogen-Austausch ein, der in Folge weitere Nebenprodukte erzeugt. Zuletzt kann während der Reaktion eine β-Hydrideliminierung auftreten, was zu weiteren Nebenreaktionen führt. Besonders die dabei gebildeten Isomere sind nur schwer von dem gewünschten Produkt abzutrennen und sollten deshalb möglichst vermieden werden (Abb. 2).

In den letzten Jahren wurde intensiv an dieser Reaktion geforscht. So konnten für Arylbromide geeignete Katalysatorsysteme für die Kupplung von sowohl Aryllithiumverbindungen als auch primären oder sekundären Alkyllithiumverbindungen gefunden werden [9,10]. Für Arylchloride ist die Reaktion jedoch wesentlich weniger generell. Hier konnten nur Aryl- oder Alkenyl-Lithiumverbindungen effektiv umgesetzt werden [11,12]. Der Grund hierfür ist, dass die oxidative Addition an das Palladiumzentrum für Arylchloride wesentlich langsamer ist und deswegen vermehrt Nebenreaktionen auftreten können. Wir haben deswegen erwartet, dass dieses Problem durch den Einsatz von Palladiumkomplexen der ylidsubstituierten Phosphane gelöst werden kann.

Nach Optimierung der Reaktionsbedingung konnte gezeigt werden, dass eine Kombination des Liganden L1(joYPhos) und Pd₂(dba)₃ in der Lage ist, selbst elektronenreiche Arylchloride mit primären und sekundären Alkyllithiumreagenzien zu kuppeln [13]. Die Reaktionen verliefen selektiv und zeigten nur wenig Nebenprodukte und im Fall der sekundären Alkyllithiumreagenzien wurden nur geringe Mengen des isomerisierten Produktes beobachtet. Der Vergleich mit anderen literaturbekannten Katalysatoren zeigte, dass nur die ylidsubstituierten Phosphane hohe Umsätze und Selektivitäten erreichten. Es konnte außerdem gezeigt werden, dass nicht nur eine Kombination des Liganden und einer Palladiumquelle, sondern auch präformierte Ligand-Palladium-Komplexe wie L1-P1 verwendet werden können (Abb. 2) [14]. Solche Präkatalysatoren sind anwenderfreundlich, da sie luftstabil sind und nur eine Substanz abgewogen und zu der Reaktion zugegeben werden muss.

Großes Substratspektrum – hohe Selektivität

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Abb. 3 Auswahl des Produktspektrums der Reaktion

Nach der Optimierung der Katalysebedingungen untersuchten wir das Substratspektrum dieser Reaktion (Abb. 3). Zusätzlich zu verschiedenen Alkylithiumverbindungen konnten Aryllithiumverbindungen erfolgreich gekuppelt werden. Diese konnten auch durch direkte Lithierung von substituierten Aromaten erzeugt werden, was es ermöglichte, komplexe Biaryle aus einfachen Vorstufen herzustellen. Durch die erfolgreiche Reaktion mit Alkyl- und Arylgrignardverbindungen konnte auch gezeigt werden, dass die Metallkomplexe gute Katalysatoren für die Kumada-Kupplung sind. Im Falle von tertiären Alkyllithium oder Grignard-Verbindungen wurde jedoch eine komplette Isomerisierung beobachtet. Es konnten sowohl elektronenarme wie elektronenreiche Arylchloride und Heteroarylchloride gekuppelt und auch Arylbromide konnten effektiv umgesetzt werden. Das Substitutionsmuster des Arylhalogenids hatte ebenfalls geringen Einfluss auf das Reaktionsverhalten und selbst Aryle mit sterisch anspruchsvollen ortho-Substituenten konnten als Substrat verwendet werden.

Erfreulicherweise eignete sich unser Katalysatorsystem auch hervorragend, um industriell relevante Produkte herzustellen. So konnten die Verbindungen 1 und 2, die Zwischenstufen auf dem Weg zu den Arzneistoffen Siponimod und Lesinurad sind, ebenso wie Verbindung 3, das ein Monomer für die Produktion von organischen Halbleitern ist, über eine einstufige Reaktion synthetisiert werden (Abb. 3). Die beiden letzten Verbindungen konnten auch in Mengen über einem Gramm hergestellt werden. Diese neuen Synthesewege brauchten weniger Schritte und produzieren weniger Salzabfälle als die bisher literaturbekannten Vorschriften.

Fazit

Zusammengefasst waren wir in der Lage ein Katalysatorsystem für die Kupplung von Arylchloriden mit Alkyllithiumreagenzien zu entwickeln. Dieses beruht auf dem Einsatz elektronenreicher ylidsubstituierter Phosphane und stellt das erste Katalysatorsystem dar, das in der Lage ist, diese Kopplungsprodukte in guten Ausbeuten und hohen Selektivitäten zu liefern. Weiterhin ist das Katalysatorsystem breit anwendbar und auch wirksam in Kumada-Kupplungen. Der Grund für diese überlegene Leistung ist die schnelle oxidative Addition des Arylchlorids an das Metallzentrum, was Nebenreaktionen wie Lithium-Halogen-Austausch verhindert. Die Breite der Anwendung wurde anhand einer Vielzahl von Substraten demonstriert, darunter ortho-substituierte Arene und Heteroaromaten, und ist auch im Grammmaßstab einsetzbar. Das synthetische Potenzial des entwickelten Reaktionsprotokolls wurde durch die Synthese von drei industrie- und pharmarelevanten Verbindungen demonstriert.

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Kategorie: Organometallchemie | Katalyse

Literatur:
[1] Ruiz-Castillo, P., Buchwald, S. L. (2016) Applications of Palladium-Catalyzed C−N Cross-Coupling Reactions, Chem. Rev., 116, 12564−12649, DOI: 10.1021/acs.chemrev.6b00512
[2] Magano, J., Dunetz, J. R. (2011) Large-Scale Applications of Transition Metal-Catalyzed Couplings for the Synthesis of Pharmaceuticals, Chem. Rev., 111, 2177-2250, DOI: 10.1021/cr100346g
[3] Martin, R., Buchwald, S. L. (2008) Palladium-Catalyzed Suzuki−Miyaura Cross-Coupling Reactions Employing Dialkylbiaryl Phosphine Ligands, Acc. Chem. Res., 41, 1461−1473. DOI: 10.1021/ar800036s
[4] Marion, N., Nolan, S. P. (2008) Well-Defined N-Heterocyclic Carbenes-Palladium-(II) Precatalysts for Cross-Coupling Reactions, Acc. Chem. Res., 41, 1440−1449, DOI: 10.1021/ar800020y
[5] Lundgren, R. J., Stradiotto, M. (2012) Addressing Challenges in Palladium-Catalyzed Cross-Coupling Reactions Through Ligand Design, Chem. - Eur. J., 18, 9758−9769, DOI: 10.1002/chem.201201195
[6] Scherpf, T., Schwarz, C., Scharf, L. T., Zur, J.-A. et al. (2018) Ylide-Functionalized Phosphines: Strong Donor Ligands for Homogeneous Catalysis, Angew. Chem. Int. Ed., 57, 12859-12864, DOI: 10.1002/anie.201805372
7] Hu, X.-Q., Lichte, D., Rodstein, I., Weber, P. et al. (2019) Ylide-Functionalized Phosphine (YPhos)–Palladium Catalysts: Selective Monoarylation of Alkyl Ketones with Aryl Chlorides, Org. Lett., 21, 7558-7562, DOI: 10.1021/acs.orglett.9b02830
[8] Weber, P., Scherpf, T., Rodstein, I., Lichte, D. et al. (2019) A Highly Active Ylide‐Functionalized Phosphine for Palladium‐Catalyzed Aminations of Aryl Chlorides, Angew. Chem. Int. Ed., 58, 3203-3207, DOI: 10.1002/anie.201810696
[9] Giannerini, M., Fañanás-Mastral, M., Feringa, B. (2013) Direct catalytic cross-coupling of organolithium compounds, Nat. Chem., 5, 667–672, DOI: 10.1038/nchem.1678
[10] Vila, C., Giannerini, M., Hornillos, V., Fañanás-Mastral, M., Feringa, B. L. (2014) Palladium-catalysed direct cross-coupling of secondary alkyllithium reagents, Chem. Sci., 5, 1361–1367, DOI: 10.1039/C3SC53047G
[11] Hornillos, V., Giannerini, M., Vila, C., Fañanás-Mastral, M., Feringa, B. L. (2013) Catalytic direct cross-coupling of organolithium compounds with aryl chlorides, Org. Lett., 15, 5114–5511, DOI: 10.1021/ol402408v
[12] Hornillos, V., Giannerini, M., Vila, C., Fañanás-Mastral, M., Feringa, B. L. (2015) Direct catalytic cross-coupling of alkenyllithium compounds, Chem. Sci., 6, 1394–1398, DOI: 10.1039/C4SC03117B
[13] Scherpf, T., Steinert, H., Großjohann, A., Dilchert, K. et al. (2020) Efficient Pd‐Catalyzed Direct Coupling of Aryl Chlorides with Alkyllithium Reagents, Angew. Chem. Int. Ed., 59, in press, DOI: 10.1002/anie.202008866
[14] Rodstein, I., Tappen, J., McGuire, K., Großjohann, A. et al. (2020) Palladium Complexes based on Ylide-Functionalized Phosphines (YPhos): Broadly Applicable High-Performance Precatalysts for the Amination of Aryl Halides at Room Temperature, Chem. Eur. J., 26, 4281-4288, DOI: 10.1002/chem.201905535