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Ernährung, Darmflora und Lipidstoffwechsel in der Leber

Ein Multi-Omics-Ansatz ermöglicht neue Einblicke in das Mikrobiom und die Lipidsynthese von Säugetieren

Dr. Josef Ecker (Technische Universität München, ZIEL – Institute for Food & Health)

Die Natur bringt eine enorme Vielfalt an Lipidmolekülen hervor, die über unterschiedliche Stoffwechselwege synthetisiert werden. Die Fettsäuren sind Bausteine verschiedener Lipide, einschließlich Zellmembranlipiden wie die Phospholipide und Triacylglyceride, welche die Hauptkomponenten der Lipid Droplets sind. Ein Überschuss an Lipiden und Störungen des Lipidstoffwechsels stehen im Zusammenhang mit Krankheitsbildern wie dem Metabolischen Syndrom.

Abb. 1 Der endogene Fettsäure-Pool: Fettsäuren (FA) werden entweder per endogener Synthese oder aus der Nahrung gewonnen. Die Darmflora ist für die Bildung kurzkettiger Fettsäuren von entscheidender Bedeutung. Diese Fettsäuren können zu komplexen Lipiden, einschließlich Phospholipiden (PL) und Triacylglyceriden (TAG), weiter metabolisiert werden.

Lipide erhält der Körper entweder aus exogenen Quellen (d.h. der Nahrung) oder aus endogener Biosynthese (Abb. 1). Zahlreiche zelluläre Prozesse, wie Zellwachstum und -differenzierung, erfordern die De-novo-Synthese von Fettsäuren, vor allem weil Zellmembranen gebildet werden müssen [1]. Das Enzym Fettsäure-Synthase katalysiert die Bildung von Palmitat (C 16:0) aus Acetat. Palmitat ist eine der hauptsächlich vorkommenden gesättigten Fettsäuren in Säugerzellen, -geweben und -plasma. Es kann durch Elongasen und Desaturasen zu längerkettigen und einfach ungesättigten Fettsäuren weiter metabolisiert werden. Ein entscheidendes Organ bei der Lipidhomöostase ist die Leber, die bei vielen Stoffwechselerkrankungen, insbesondere Typ-2-Diabetes, eine entscheidende Rolle spielt.

Lipidomik zur Untersuchung des Fettstoffwechsels

Das wichtigste Verfahren zur Lipidanalyse ist die Massenspektrometrie. Da lipidomische Ansätze heutzutage fast das gesamte Lipidom abdecken können, ist ein wahrer Hype auf diesem Gebiet entstanden, denn für zahlreiche Forschungsgebiete eröffnen sich neue Wege zur Untersuchung der Lipidbiologie. Allerdings sieht man immer mehr Studien mit qualitativ schlechten Lipidomikdaten. Die Gründe hierfür sind vielfältig und haben u.a. analytische, bioinformatische und qualifikationsbedingte Ursachen. Beispielsweise fehlen oft angemessene Kontrollen für den Umgang mit und die Aufarbeitung von Proben, mit denen die Stabilität der Analyte überprüft wird. Ebenso werden Lipide oftmals falsch annotiert und häufig keine geeigneten internen Standards verwendet, die für die ordnungsgemäße Quantifizierung und Identifizierung essenziell sind [2]. Um Einblick in Synthese, Metabolismus und Flux von Lipiden zu erhalten, ist es heute Stand der Technik, mit stabilen Isotopen markierte Tracer in Kombination mit einer robusten massenspektrometrischen Analyse zu verwenden [3].

Mikrobiomforschung

Der Darm von Säugetieren beherbergt hochkomplexe mikrobielle Gemeinschaften. Diese werden als Darmflora oder -mikrobiom bezeichnet, wenn man deren Genome und die Umgebungsbedingungen mit einbezieht. Frühere Studien haben gezeigt, dass die Darmflora zur Nahrungsverarbeitung beiträgt, sowie wichtige Immun- und Stoffwechselfunktionen für den Wirt erfüllt. Genau wie die Lipidomik ist auch die Mikrobiomforschung derzeit ein hochaktuelles Thema in der Wissenschaft, welches selbst Tageszeitungen und Rundfunkmedien aufgreifen [4]. Dies hat auf diesem Gebiet zu irreführenden Konzepten beigetragen, die zumeist auf Assoziationsstudien basieren [5].

Darmflora und Lipidstoffwechsel des Wirtes

Der Hype um die Lipidomik bzw. Mikrobiomforschung hat zu einer Vielzahl von Publikationen unterschiedlicher wissenschaftlicher Güte geführt. Vor allem in den letzten Jahren haben jedoch mehrere Studien die Bedeutung der Darmflora und Lipide für fundamentale biologische Prozesse, Physiologie und Pathophysiologie belegt.

Abb. 2 Die Darmflora fördert die Fettsäuresynthese in der Leber: Ballaststoff-Polysaccharide werden durch die Darmflora abgebaut und im Darminneren zu Acetat fermentiert. Das Acetat wird zur Synthese längerkettiger Fettsäuren und Phospholipide verwendet, nachdem es über die Pfortader die Leber erreicht [6].

Kürzlich haben wir eine Wechselwirkung zwischen Ernährung, Darmflora und Lipidstoffwechsel des Wirtsorganismus entdeckt [6]. Multi-Omics-Analysen ergaben, dass Mäuse mit Darmflora signifikant höhere Konzentrationen an einfach ungesättigten Fettsäuren und eine für die De-novo-Lipidsynthese relevante Expression von Transkripten und Proteinen aufweisen als Mäuse ohne Darmflora. Einfach ungesättigte Fettsäuren sind das Endprodukt der endogenen Fettsäurebildung. Mit diätetischen Interventionsstrategien und mechanistischen Untersuchungen, einschließlich der Applikation von stabilen Isotopen in Kombination mit Massenspektrometrie, haben wir gezeigt, dass die Lipidsynthese der Leber wesentlich von der Darmflora abhängt. Die kurzkettige Fettsäure Acetate, die aus dem mikrobiellen Abbau von diätetischen Polysacchariden (also Ballaststoffen) durch Spezies vom Stamm der Bacteroidetes stammt, wird vom Wirt als Vorläufer für die Synthese von längerkettigen Fettsäuren und Phospholipiden in der Leber verwendet (Abb. 2).

Abb. 3 Stabile Isotopenmarkierung der hepatischen De-novo-Fettsäuresynthese: Nachdem Mäuse 13C-Acetat über eine orale Gavage (n=3/Gruppe) erhalten hatten, wurde das Palmitat der Leberproben mittels Gaschromatographie mit Massenspektrometrie-Kopplung (GC-MS) auf 13C-Anreicherung untersucht. Palmitat kann sowohl aus den markierten als auch den unmarkierten (d.h. natürlichen) Acetatmonomeren synthetisiert werden. Die unmarkierten Monomere (grau) enthalten keine 13C-Isotope, die markierten (dunkelgrün) das Isotop 13C. Nach vierstündiger Markierung wurde eine signifikante Anreicherung von 13C im Palmitat festgestellt. Das erhöhte fraktionale Vorkommen von M2-M6-Isotopologen mit 13C zeigt, dass das Acetat aus dem Darmlumen ein Vorläufer der Lipidsynthese in der Leber ist.

Um zu beweisen, dass die Leber das aus dem Darminneren stammende Acetat für die De-novo-Synthese von Fettsäuren verwendet, wurde Mäusen mit stabil isotop markiertes (13C) Acetat per oraler Gavage appliziert. Eine anschließende massenspektrometrische Analyse bestätigte die Anreicherung von 13C im Palmitat aus den Leber- und Plasmaproben (Abb. 3). Um zu überprüfen, dass die Synthese der Lipide in der Leber auch auf die mikrobiellen Acetatproduzenten im Darm und die Ballaststoffe zurückzuführen ist, wurden die Bacteroidetes über Antibiotika moduliert. Desweiteren wurden den Mäusen spezielle Diäten mit nicht abbaubaren und fermentierbaren Ballaststoffen oder mit unterschiedlichen Ballaststoffgehalten gefüttert.

Zusammengenommen haben unsere Arbeiten einen neuartigen Lipidflux und -syntheseweg entlang der Achse Ernährung-Darmflora-Wirt aufgezeigt.

Fazit und Ausblick

Um die Forschungsgebiete auf eine zuverlässige Basis zu stellen, müssen Experten grenzüberschreitend zusammenarbeiten, um Standards für robuste Mikrobiomforschung und -lipidanalysen festzulegen. Darüber hinaus sollten Wissenschaftler über ihren Tellerrand hinausschauen und ihre Ergebnisse vor der Veröffentlichung kritisch evaluieren, um den wissenschaftlichen Fortschritt in den jeweiligen Bereichen voranzutreiben. Unsere Entdeckung eines Darmmikrobioms, das die Lipidsynthese in der Leber beeinflusst, könnte den Weg ebnen für die Prävention und Behandlung von Stoffwechselerkrankungen durch speziell modifizierte Ernährung bzw. Darmfloren.

Danksagung

Die Forschung von Josef Ecker wird unterstützt von der Deutschen Forschungsgemeinschaft (DFG) [EC453 /1-1; Schwerpunktprogramm (SPP) 1656, EC453 /2-1; Sonderforschungsbereich – Projektnummer 395357507 – SFB 1371] und „ZIEL – Institute for Food & Health“/Technische Universität München (TUM).

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Kategorie: Lipidomics | Metabolic Labeling

Literatur:
[1] Ecker, J., Liebisch, G., Englmaier, M., Grandl, M., Robenek, H., Schmitz, G. (2010) Induction of fatty acid synthesis is a key requirement for phagocytic differentiation of human monocytes, Proc Natl Acad Sci USA, 107(17):7817-22, DOI: 10.1073/pnas.0912059107
[2] Liebisch, G., Ekroos, K., Hermansson, M., Ejsing, C.S. (2017) Reporting of lipidomics data should be standardized, Biochim Biophys Acta Mol Cell Biol Lipids, 1862(8):747-751, DOI: 10.1016/j.bbalip.2017.02.013
[3] Ecker, J., Liebisch, G. (2014) Application of stable isotopes to investigate the metabolism of fatty acids, glycerophospholipid and sphingolipid species, Prog Lipid Res 2014, 54:4-31, DOI: 10.1016/j.plipres.2014.01.002
[4] Hanage, W.P. (2014), Microbiology: Microbiome science needs a healthy dose of skepticism, Nature, 512(7514):247-8, DOI: 10.1038/512247a
[5] Clavel, T., Ecker, J. (2018) Microbiome and Diseases, Chapter 16, Book: The gut microbiome in health and disease (Editor: Dirk Haller), Springer International Publishing, ISBN 978-3-319-90544-0, DOI: 10.1007/978-3-319-90545-7
[6] Kindt, A., Liebisch, G., Clavel, T., Haller, D., Hörmannsperger, G., Yoon, H., Kolmeder, D., Sigruener, A., Krautbauer, S., Seeliger, C., Ganzha, A., Schweizer, S., Morisset, R., Strowig, T., Daniel, H., Helm, D., Küster, B., Krumsiek, J., Ecker, J. (2018) The gut microbiota promotes hepatic fatty acid desaturation and elongation in mice, Nat Commun, 9(1):3760, DOI: 10.1038/s41467-018-05767-4

Publikationsdatum: 27.03.2019

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