25.10.2018 - Drexel University

"Pilze" und "Bürsten" helfen, krebsbekämpfenden Nanopartikeln im Körper zu überleben

Optimale Polymerbeschichtung zur Konservierung von Nanopartikeln

Bei einer Reihe von innovativen und lebensrettenden medizinischen Behandlungen, von Organersatz und Hauttransplantationen bis hin zur Krebstherapie und Chirurgie, hängt der Erfolg oft davon ab, dass man vorbeikommt oder das Immunsystem des Körpers abwehrt. In einer neuen Entwicklung, die auf die Unterstützung der Krebserkennung und -behandlung abzielt, könnten die Forscher der Drexel University die ideale Oberflächenstruktur gefunden haben, um mikroskopischen, medizinischen Helfern zu helfen, im Blutkreislauf zu überleben, ohne von den natürlichen Abwehrmechanismen des Körpers abgeschirmt zu werden.

Die Forscher unter der Leitung von Hao Cheng, PhD, Assistenzprofessor am Materials Science and Engineering Department des Drexel's College of Engineering, haben untersucht, wie man die Lebensdauer von Nanopartikeln im Körper verlängert. Diese passend benannten winzigen organischen Moleküle können so angepasst werden, dass sie durch die Blutbahn wandern, krebsartige Tumore suchen und durchdringen. Mit dieser Fähigkeit haben sie viel versprechende Eigenschaften gezeigt, sowohl als Marker für Tumore als auch als Hilfsmittel für deren Behandlung. Aber an dieser Stelle ist eine große Einschränkung ihrer Wirksamkeit, wie lange sie in der Lage sind, im Umlauf zu bleiben - daher Chengs Verfolgung.

"Die meisten synthetischen Nanopartikel werden schnell im Blutkreislauf gereinigt, bevor sie Tumore erreichen. Die kurze Durchblutungszeit ist eine der wichtigsten Barrieren für Nanopartikel in der Krebstherapie und einigen anderen biomedizinischen Anwendungen", sagte Cheng. "Unsere Gruppe entwickelt einen einfachen Ansatz, der die Zirkulation von Nanopartikeln im Blut drastisch erweitert, um ihre Wirksamkeit gegen Tumore zu verbessern."

Seine neueste Entdeckung zeigt, dass die Oberflächentopographie der Schlüssel zum Überleben von Nanopartikeln ist. Chengs Forschungsgruppe zeigt, wie Polymerschalen verwendet werden können, um Nanopartikel im Blutkreislauf von der Aufnahme durch das Immunsystem und die Leber zu tarnen - die wichtigsten Schutzmittel des Körpers zur Entfernung schädlicher Eindringlinge aus dem Kreislauf.

'Markiert' werden

Sobald Nanopartikel in die Blutbahn gelangen, binden sich Plasmaproteine sofort an ihre Oberflächen, ein Prozess namens "Proteinadsorption". Einige dieser adsorbierten Proteine verhalten sich wie ein Marker, der Nanopartikel als Fremdkörper markiert und dem Immunsystem sagt, sie zu entfernen.

Früher glaubten die Wissenschaftler, dass die Gatekeeperzellen des Immunsystems die Hauptverantwortung für die Entfernung der Nanopartikel aus dem Blut übernehmen würden, sobald die Nanopartikel "proteingetagte" Makrophagen waren. Aber Chengs Forschung fand heraus, dass die sinusförmigen Endothelzellen der Leber tatsächlich eine ebenso wichtige Rolle bei der Aufnahme von körperlichen Invasoren spielen.

"Das war ein etwas überraschender Befund", sagte Cheng. "Makrophagen gelten normalerweise als der größte Fänger von Nanopartikeln im Blut. Während die lebersinusförmigen Endothelzellen Aasfresserrezeptoren exprimieren, war weitgehend unbekannt, dass eine Verringerung ihrer Aufnahme von Nanopartikeln eine noch dramatischere Wirkung haben könnte als die Bemühungen, die Aufnahme durch Mikrophagen zu verhindern".

Um Nanopartikel im Kreislauf zu halten, mussten die Forscher also einen Weg entwickeln, um beide Zellsätze zu vereiteln.

Weitere Schichten

Das derzeit angewandte Verfahren, um diese Zellen in Schach zu halten, besteht darin, die Nanopartikel mit einer Polymerschale zu beschichten, um die Proteinadsorption zu reduzieren und so zu verhindern, dass die Partikel gezielt entfernt werden.

Polyethylenglykol - kurz PEG - ist das Polymer, das als Beschichtung von Nanopartikeln weit verbreitet ist, und ein Labor von Cheng hat in seiner früheren Arbeit Beschichtungen für Nanopartikel entwickelt, die in feste Tumore eindringen können. Forscher haben gezeigt, dass der Einsatz von PEG in einer dichten, bürstenartigen Schicht Proteine abstoßen kann; und eine weniger dichte Veredelung in einer Form, in der das Polymer eher wie Pilze aussieht, kann auch die Proteinadsorption verhindern.

Aber die Drexel-Forscher entdeckten, dass die Kombination der beiden Schichttypen eine Nanopartikelbeschichtung erzeugt, die sowohl Proteine als auch die "Türsteher"-Zellen des Immunsystems durchkreuzen kann.

"Wir haben festgestellt, dass es eines Pilzes auf einer Bürste bedarf, um Nanopartikel im Blutkreislauf "unsichtbar" zu halten", sagt Dr. Christopher Li, Professor am College of Engineering und Mitautor der Arbeit, deren Schwerpunkt auf der Entwicklung weicher Materialien wie Polymere liegt. "Unser hierarchischer zweilagiger Ansatz ist ein geschickter Weg, um die Vorteile sowohl der Bürstenkonfiguration als auch der niedrigdichten PEG-Schichten, die Pilze bilden, zu kombinieren."

Im Spiel bleiben

Es stellt sich heraus, dass PEG-Pilze mit mehr Platz auf einer Nanopartikelhülle wie Algen im Wasser schwingen, was es den Nanopartikeln schwer macht, Makrophagen und sinusförmige Endothelzellen der Leber aufzunehmen. Die dichte Innenschicht der PEG-Bürsten trägt dazu bei, Proteine fernzuhalten und bildet so eine beeindruckende Kombination, um die Reise eines Nanopartikels in der Blutbahn zu verlängern.

"Zum ersten Mal zeigen wir, dass eine dynamische Oberflächenstruktur von Nanomaterialien wichtig für ihr Schicksal in vivo ist", sagt Hao Zhou, PhD, der Doktorand im Labor von Cheng und Hauptautor der Arbeit war.

Mit den hierarchischen Polymerschichten, die die Außenseite der Nanopartikel bedecken, fand Cheng heraus, dass sie bis zu 24 Stunden im Blutkreislauf verbleiben können. Dies ist eine Verdoppelung gegenüber den besten Ergebnissen früherer Nanopartikelstudien und bedeutet, dass eine größere Anzahl von Partikeln in Tumoren ihr Ziel erreichen könnten.

"Diese Entdeckung deutet darauf hin, dass wir die optimale PEG-Konfiguration für die Beschichtung von Nanopartikeln identifiziert haben", sagte Wilbur B. Bowne, MD, Krebschirurg und Professor am Drexel's College of Medicine, der zu dem Papier beigetragen hat. "Die Verlängerung der Durchblutungszeit auf 24 Stunden erweitert die Einsatzmöglichkeiten von Nanopartikeln in der Krebstherapie und -diagnose."

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