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Ein neuer molekularer Akteur, der an der Aktivierung von T-Zellen beteiligt ist

Tokyo Tech

Fluoreszenz-Lebenszellbild des Wildtyps CLIP-170-TagRFP-T (a,b) oder einer phosphodefizienten S312A-Mutante CLIP-170-TagREP-T (c) und Dynein-Lichtkette (DLC)-mEGFP, die in T-Zellen co-exprimiert werden. Eine erhöhte Dyneinverlagerung in das Zentrum, das für die MTOC-Repositionierung verantwortlich ist, erfordert sowohl Stimulation als auch CLIP-170-Phosphorylierung. Die umrahmten Bereiche in den zusammengeführten Bildern werden vergrößert (rechts). Skalenbalken: 5 μm (links, 2. links, fusioniert) und 2 μm (rechts).

Tokyo Tech

Bei ruhenden T-Zellen ist die Mehrheit des Dyneins auf der kontaktierten Zelloberfläche unbeweglich und befindet sich im Randbereich. Die T-Zellstimulation erhöht den Anteil des Dyneins, das sich einer minus-endgerichteten Motilität ("mobilisieren") unterzieht, was ein "schwach prozessiver" Zustand ist. Anschließend wird das Dynein an der Oberfläche verankert ("Anker"). Daneben veranlasst die Stimulation einen Teil des Dyneins, sich mit CLIP-170 und Dynacetin zu kolokalisieren und dem Plus-End-Tracking (" Recruit") zu folgen. Nach dem Tracking von einem oder zwei Mikrometern wird das Dynein aus dem Komplex gelöst und verankert ("Release"). Infolgedessen nimmt die Dyneinverschiebung in den mittleren Bereich der Kontaktfläche, die immunologische Synapse, zu, wo "verankerte" Dyneinmoleküle unbeweglich und oder schwach prozessierend mit einer Geschwindigkeit in guter Übereinstimmung mit der Geschwindigkeit der MTOC-Repositionierung sind. "Verankertes" und schwach prozessives Dynein zieht die Mikrotubuli und das MTOC ("Pull"), was dazu führt, dass das MTOC in der Nähe der immunologischen Synapse repositioniert und die T-Zellen vollständig aktiviert werden. Die Phosphorylierung von CLIP-170 ist für die Dyneingewinnung bis zum Plusende und für die Dyneinverschiebung unerlässlich.

13.12.2018: Wenn Bakterien oder Viren in den Körper gelangen, werden Proteine auf ihrer Oberfläche erkannt und verarbeitet, um T-Zellen zu aktivieren, weiße Blutkörperchen, die eine wichtige Rolle bei der Bekämpfung von Infektionen spielen. Während der T-Zell-Aktivierung bewegt sich ein molekularer Komplex, das so genannte Mikrotubuli-organisierendes Zentrum (MTOC), an einen zentralen Ort auf der Oberfläche der T-Zelle. Mikrotubuli haben mehrere wichtige Funktionen, darunter die Bestimmung der Zellform und der Zellteilung. So spielt die MTOC-Repositionierung eine entscheidende Rolle bei der Immunantwort, die durch aktivierte T-Zellen ausgelöst wird.

Lim Wei Ming und Yuma Ito liefern zusammen mit ihren Kollegen vom Tokyo Institute of Technology (Tokyo Tech) überzeugende Beweise dafür, dass ein Schlüsselprotein, das für die Verlagerung des MTOC in aktivierten T-Zellen verantwortlich ist, ein Molekül namens CLIP-170 ist, ein Mikrotubuli-bindendes Protein.

Mit der Lebendzellbildgebung konnten die Forscher den Mechanismus der MTOC-Verlagerung aufdecken. "Der Einsatz der zweifarbigen fluoreszenzmikroskopischen Bildgebung lebender T-Zellen ermöglichte es uns, die molekularen Wechselwirkungen und Dynamiken von Proteinen während der MTOC-Repositionierung zu visualisieren und zu quantifizieren", sagt Dr. Sakata-Sogawa. Mit dieser Technik konnten sie bestätigen, dass die Phosphorylierung von CLIP-170 an der Bewegung des MTOC zum Zentrum der kontaktierten Zelloberfläche beteiligt ist; die Ergebnisse wurden sowohl mit Zellen mit phosphodefizienter CLIP-170-Mutation als auch mit Zellen bestätigt, in denen AMPK, das Molekül, das CLIP-170 phosphoryliert und aktiviert, beeinträchtigt war. Weitere Untersuchungen zeigten, dass CLIP-170 unerlässlich ist, um Dynein, ein Motorprotein, an die Plus-Enden von Mikrotubuli zu leiten und Dynein in der Mitte der Zelloberfläche zu verankern. Dynein zieht dann an den Mikrotubuli, um den MTOC an seinen neuen Standort in der Mitte zu bringen.

"Diese Ergebnisse werfen ein neues Licht auf die Bindungsproteine der Mikrotubuli und die Dynamik der Mikrotubuli", erklärt Dr. Tokunaga. Diese Forschung ist entscheidend, da ein tieferes Verständnis der T-Zell-Aktivierung in der Immunantwort zur Entwicklung sichererer Methoden für die Krebsimmuntherapie führen könnte, da die Präsentation von CTLA-4, die von einem Nobelpreisträger 2018 gefunden wird und als Ziel der Therapie verwendet wird, auch durch die Neupositionierung von MTOC geregelt wird.

Originalveröffentlichung:
Wei Ming Lim, Yuma Ito, Kumiko Sakata-Sogawa & Makio Tokunaga; "CLIP-170 is essential for MTOC repositioning during T cell activation by regulating dynein localisation on the cell surface"; Scientific Reports; 2018

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