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Neue Erkenntnisse über Anti-Malaria-Medikamente

Dr. Vikram Kasaragod, Rudolf Virchow Center

Schematische Darstellung der Bildung des Gephyrin-Artemisinin-Komplexes

30.01.2019: Artemisininin wird aus den Blättern und Blüten des einjährigen Beifußes (Artemisia annua) gewonnen und wird seit Jahrhunderten in der traditionellen chinesischen Medizin verwendet. Die Wirksamkeit wurde von dem chinesischen Forscher Tu Youyou untersucht. Ihre Forschung wurde 2015 mit dem Nobelpreis ausgezeichnet. Artemisinin und seine halbsynthetischen Derivate - zusammen bekannt als Artemisinine - werden zur Behandlung der tropischen Infektionskrankheit Malaria eingesetzt. Darüber hinaus beeinflussen diese Moleküle auch multiple zelluläre Prozesse beim Menschen. So sind Artemisinine beispielsweise in der Lage, das Immunsystem gegen verschiedene Krebsarten zu aktivieren oder die Differenzierung von T-Zellen der Bauchspeicheldrüse zu regulieren, was bei der Therapie von Diabetes nützlich sein könnte.

Bisher unbekannte molekulare Mechanismen

"Obwohl diese klinisch zugelassene Wirkstoffklasse gut etabliert ist und teilweise seit Jahrhunderten eingesetzt wird, war unklar, welche molekularen Mechanismen den entsprechenden zellulären Aktivitäten wie der Zielproteine rfhumecognition und modulation zugrunde liegen", erklärt Dr. Vikram Kasaragod. Der Postdoc in der Forschungsgruppe von Professor Hermann Schindelin am Rudolf-Virchow-Zentrum ist Erstautor dieses Artikels und sorgt mit dieser Forschungsarbeit für einen deutlichen Erkenntnisgewinn.

Umfassendes Modell zur Regulierung der hemmenden Neurotransmission entwickelt

Der Strukturbiologe war der erste, der die Kristallstrukturen von zwei verschiedenen Artemisininderivaten - Artesunat und Artemether - in einem Komplex mit Gephyrin löste. Durch die Bindung an hemmende Glycin- und GABAA-Rezeptoren wirkt Gephyrin als zentrales Gerüstprotein von hemmenden postsynapsen im zentralen Nervensystem der Säugetiere. Gephyrin wurde erst kürzlich als Artemisininin-Zielprotein identifiziert. Die Ergebnisse zeigen deutlich, wie Artemisinine die universelle Rezeptorbindungstasche in Gephyrin angreifen und mit den inhibitorischen Neurotransmitter-Rezeptoren um eine überlappende Bindungsstelle konkurrieren. Diese neuen Erkenntnisse könnten somit auch als wirksames Instrument zum Verständnis der Physiologie des menschlichen Gehirns dienen.

Nach Kasaragod bilden die Kristallstrukturen zusammen mit biochemischen, elektrophysiologischen und in vivo Daten ein umfassendes Modell der Regulation der hemmenden Neurotransmission durch Artemisinin. Ihm zufolge beschreibt dieses Modell deutlich die Wechselwirkungen zwischen Proteinen und Medikamenten.
Wichtiger Schritt bei der Entwicklung von Medikamenten

"Unsere Daten liefern nicht nur eine solide Grundlage für das Verständnis, wie Artemisinine von einem Zielmolekül erkannt werden, sondern werden auch den Forschern helfen, diese Wirkstoffe zu entwickeln und zu optimieren, um sie zu hochspezifischen Modulatoren von Gephyrin zu machen. Diese Modulatoren können eine wichtige Rolle bei der Behandlung von neurologischen Erkrankungen wie Alzheimer, Schizophrenie und Epilepsie spielen", sagt Schindelin, der leitende Prüfarzt.

Die veröffentlichten Daten sind das Ergebnis einer interdisziplinären Zusammenarbeit mit anderen Gruppen an der Universität Würzburg, dem Universitätsklinikum Hamburg und der Universität Kopenhagen.

Originalveröffentlichung:
Vikram Babu Kasaragod, Torben Johann Hausrat, Natascha Schaefer, Maximilian Kuhn, Nikolaj Riis Christensen, Ingrid Tessmer, Hans Michael Maric, Kenneth Lindegaard Madsen, Christoph Sotriffer, Carmen Villmann, Matthias Kneussel, Hermann Schindelin; "Elucidating the Molecular Basis for Inhibitory Neurotransmission Regulation by Artemisinins"; Neuron; 2019

Fakten, Hintergründe, Dossiers

  • Antimalaria-Medikamente
  • Artemisinin
  • Artemisia annua
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  • Kristallstrukturanalysen
  • Zielproteine

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