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Stickstoff nimmt bei der chemischen Synthese die Überholspur

Synthese wertvoller Vorläufer für Medikamente und andere Verbindungen vereinfachen

Jeff Fitlow/Rice University

Eine einstufige Methode der synthetischen organischen Chemiker der Rice University ermöglicht es, Stickstoffatome zu Vorläuferverbindungen hinzuzufügen, die bei der Entwicklung und Herstellung von Medikamenten, Pestiziden, Düngemitteln und anderen Produkten verwendet werden.

12.02.2019: Wissenschaftler der Rice University haben organischen Chemikern mit ihrer neuesten Entdeckung einer einstufigen Methode zur Zugabe von Stickstoff zu Verbindungen für Medikamente, Pestizide, Düngemittel und andere Produkte einen Schub gegeben.

Der synthetische organische Chemiker László Kürti sagte, die Methode sei ein großer Schritt nach vorne, da sie die Ausbeute an wertvollen Molekülen, den so genannten Alpha-Aminoketonen, beschleunigt und steigert.

Ketone sind in der Natur vorkommende Verbindungen auf Kohlenstoffbasis und wichtige Ausgangsstoffe für die chemische Industrie. Die primäre Aminogruppe (NH2) ist eine funktionelle Gruppe, die in vielen wichtigen chemischen Produkten enthalten ist. Es enthält ein Stickstoffatom und zwei Wasserstoffatome. Wenn ein Keton mit einer primären Aminogruppe am Alpha-Kohlenstoff funktionalisiert wird, bildet es eine Verbindung namens primäres Alpha-Aminoketon.

"Es ist ein guter Vorläufer, denn es gibt keine zusätzliche Funktionalisierung, wie eine Acylgruppe, auf dem NH2 und es kann dann in alles umgewandelt werden, was man will", sagt Kürti, Professor für Chemie. "Früher war das das Problem. Die Leute würden Stickstoff mit zusätzlicher Funktionalität hineingeben, aber die weitere Verarbeitung, die notwendig ist, um zu einem freien NH2 zu gelangen, war kompliziert."

Der promovierte Forscher Zhe Zhou entdeckte die Reaktion, als er einen Silyl-Enol-Ether und eine Stickstoffquelle in einem gemeinsamen Lösungsmittel, Hexafluoroisopropanol, bei Raumtemperatur mischte und fand heraus, dass sie die Rubottom-Oxidation imitierte, eine etablierte Technik zur Oxidation von Enol-Ethern.

"Sauerstoff wird routinemäßig in die Alpha-Position gebracht", sagte Kürti. "Aber Stickstoff, nein. Wir sind die ersten, die zeigen, dass dies bei einer großen Anzahl von Substraten möglich ist, und das ist einfach. Es stellt sich heraus, dass das Lösungsmittel selbst die Reaktion katalysiert."

Zhou und Co-Autor und Postdoc Qing-Qing Cheng verfeinerten die Methode und testeten sie anschließend, indem sie 19 Aminoketone herstellten, darunter drei synthetische Aminosäurevorläufer. "Diese unnatürlichen Aminosäuren sind für den Arzneimitteldesign von Bedeutung", sagte Kürti. "Die enzymatischen Prozesse in lebenden Organismen werden sie nicht angreifen, weil sie nicht in die Taschen der Enzyme passen."

"Bevor wir diesen Prozess hatten, war es nicht unmöglich, solche Strukturen herzustellen", sagte Zhou. "Es war einfach sehr kompliziert und machte viele Schritte. Das Ziel ist es, sie mit der direktesten Methode zu bekommen."

Frühere synthetische Verfahren des Labors Kürti machten Übergangsmetallkatalysatoren bei der Herstellung von Aminen überflüssig, um den üblichen und oft ineffizienten Trial-and-Error-Ansatz bei der Herstellung neuer chemischer Verbindungen wie Drogen zu vereinfachen. Katalysatoren auf Metallbasis, die die Aminierung - die Einführung von Amingruppen in ein organisches Molekül - beschleunigen, können das Produkt ebenfalls kontaminieren, so dass das neue Verfahren sie ebenfalls vermeidet.

"Unsere Aminierungsmethode verspricht, einen herkömmlichen dreistufigen Prozess zur Herstellung von Alpha-Aminoketonen zu ersetzen, und die Ausbeute ist vergleichsweise sehr gut", sagte Zhou. "Im Standardprozess reduziert jeder Schritt die Ausbeute, so dass der einstufige Prozess auch bei identischen Ausbeuten überlegen ist, weil er weniger Zeit in Anspruch nimmt und das Risiko eines Fehlers geringer ist.

"Das Letzte, was du willst, ist, acht Schritte von Anfang an zu machen und es dann am neunten zu ruinieren, weil die Bedingungen nicht selektiv genug sind", sagte er. "Das Schneiden von Schritten ist bei der organischen Synthese immer von Vorteil."

"Es gibt einen neuen Trend zur Funktionalisierung im Spätstadium, bei dem Unternehmen mit einer bestehenden Bibliothek von Verbindungen 100 davon nehmen und einen zusätzlichen Schritt zur Herstellung von 100 neuen Verbindungen unternehmen können", sagte er. "Aus der Sicht des geistigen Eigentums ist unsere Entdeckung also ein großes Geschenk an die Industrie. Das ist wirklich ein Juwel von einem Fund."

Originalveröffentlichung:
Zhe Zhou, Qing-Qing Cheng, and László Kürti; "Aza-Rubottom Oxidation: Synthetic Access to Primary α-Aminoketones"; JACS; 2019

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