01.03.2022 - Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie

Eine neue Ebene der Signalübertragung in Stammzellen

Molekularer Morsecode in Stammzellen enthüllt

Teilen, differenzieren oder sterben?  Wann und wo Zellen Entscheidungen treffen, bestimmt ihr Verhalten und ist besonders wichtig für die Stammzellen eines sich entwickelnden Organismus. Dabei hängt die Entscheidungsfindung davon ab, wie Informationen durch Netzwerke von Signalproteinen verarbeitet werden. Die Teams um Christian Schröter vom Max-Planck-Institut für molekulare Physiologie in Dortmund und Luis Morelli vom IBioBa haben nun erstmals gezeigt, dass ERK, ein Schlüsselakteur in der Stammzellsignalgebung, Informationen durch schnelle Aktivitätspulse verarbeitet. Die Dauer des Pulsintervalls könnte Informationen kodieren, die für die Entwicklung von Stammzellkulturen wichtig sind.

Während ihrer Entwicklung zum späteren Embryo durchlaufen Stammzellen eine Reihe von Entwicklungsschritten. Der Übergang zwischen diesen Schritten wird durch Signalmoleküle gesteuert, die zwischen benachbarten Zellen ausgetauscht werden. Eines der wichtigsten Signale während der frühen Embryogenese bei Säugetieren ist der Fibroblasten-Wachstumsfaktor 4 (FGF4). Wenn er von einer Zelle erkannt wird, wird seine Information von einem Netzwerk von Signalproteinen verarbeitet und in eine zelluläre Reaktion umgewandelt. Die Hauptakteure des Netzwerks, ihre Rolle und ihre Interaktionen sind inzwischen gut bekannt, aber man weiß nur wenig über die Dynamik der Signalübertragung. Doch was bedeutet Dynamik eigentlich, und warum ist sie wichtig?

Dynamik bestimmt das Zellschicksal

Im Paradebeispiel für die Bedeutung der Dynamik bei der Signalübertragung lösen zwei verschiedene molekulare Signale unterschiedliche zelluläre Reaktionen aus - Differenzierung und Zellwachstum - obwohl sie dasselbe Signalnetzwerk nutzen. Dies ist möglich, weil die Dynamik, mit der das Signalsystem aktiviert wird, für jedes der beiden molekularen Signale spezifisch ist: Während die eine das System für kurze Zeit aktiviert, was zu Zellwachstum führt, aktiviert die andere das gleiche System für lange Zeit, was zur Differenzierung führt. Die Dynamik eines Signalsystems bestimmt also das Schicksal der Zelle. Viele Studien konnten bisher nur relativ langsame Dynamiken in Stammzellen betrachten, die sich über Stunden entfalten und in allen Zellen gleich sind; schnelle Dynamiken konnten nicht untersucht werden, insbesondere wenn sie nicht in allen Zellen in einer Kulturschale synchron abliefen.

ERK-Aktivität pulsiert alle sechs bis sieben Minuten

Die Teams um Christian Schröter und Luis Morelli vom Instituto de Investigacion en Biomedicina de Buenos Aires (IBioBa) waren nun in der Lage, ein besseres Verständnis der schnellen Signaldynamik in Stammzellen zu gewinnen. Indem sie einen Fluoreszenzsensor in lebende Stammzellen einschleusten, konnten die Forschenden die Aktivität des wichtigen Signalproteins ERK in Echtzeit messen. Die ERK-Aktivität ist wichtig für die Umsetzung von molekularen Signalen in eine genetische Antwort und damit auch für die Regulierung der Stammzelldifferenzierung. "Die Messung der ERK-Aktivität in einzelnen Stammzellen auf einer kurzen Zeitskala ist experimentell sehr anspruchsvoll und wurde bisher noch nie auf diese Weise durchgeführt. Zum ersten Mal konnten wir beobachten, dass die ERK-Aktivität alle sechs bis sieben Minuten pulsiert, schneller als ähnliche Signale, die zuvor in anderen Zellsystemen gemessen wurden. In einzelnen Zellen traten die Pulse oft sehr regelmäßig nacheinander auf, aber die Pulsmuster waren zwischen einzelnen Zellen auffallend unterschiedlich", sagt Christian Schröter. Die Forschenden konnten auch beobachten, dass mit steigendem FGF4-Signal die Anzahl der Pulse bei der Aufsummierung über viele Zellen zunimmt, die Dauer der einzelnen Pulse sich jedoch nicht veränderte.

Interdisziplinärer Ansatz - Interkontinentale Zusammenarbeit

"Diese Art von Daten und ihre Rolle bei der Zellsignalisierung sind sehr schwer zu interpretieren. Und das ist der Punkt, an dem unsere Expertise zum Tragen kam", sagt Luis Morelli, langjähriger Kooperationspartner und Gruppenleiter am IbioBa, einem Partnerinstitut der Max-Planck-Gesellschaft. "Wir mussten einen neuen theoretischen Ansatz entwickeln, um die Dynamik in Zeitreihen zu beschreiben. Dabei erkannten wir, dass die Dauer des pulsierenden Intervalls Informationen kodieren könnte, da wir sowohl aktive Phasen mit Pulsen als auch Phasen ohne Pulse finden konnten. Wir nennen dieses neue dynamische Merkmal intermittierende Oszillationen".

"Oszillationen sind ein mehr und mehr anerkanntes Merkmal von Signalsystemen in Zellen. Wir vermuten, dass die intermittierenden Oszillationen, die wir in Stammzellen gefunden haben, wie eine Art Morsecode funktionieren. Dieser könnte Informationen zur Entwicklung der Zellen verschlüsseln. Möglicherweise spielt dabei der Wechsel von Pulsieren zu Stille eine entscheidende Rolle. Die Frage ist nun, was sagt uns die Dynamik über die Organisation der Signalübertragung in Stammzellen? Wie können die Zellen die Oszillationen lesen, und wie beeinflussen sie das Verhalten der Zelle? Ich bin überzeugt, dass eine enge Zusammenarbeit zwischen Zellbiologen und Theoretikern notwendig ist, um eines Tages die Ursprünge und Funktionen dieser neuen Dimension der Stammzellbiologie zu entschlüsseln", sagt Christian Schröter.

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