07.02.2022 - Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn

Struktur von zentralem Entzündungs-Schalter aufgeklärt

Studie könnte der Medizin ein mächtiges therapeutisches Werkzeug an die Hand geben

Forschende der Universitäten Bonn und Regensburg haben die Struktur eines zentralen zellulären Entzündungs-Schalters aufgeklärt. Ihre Arbeit zeigt, an welchen Ort des riesigen Proteins namens NLRP3 Hemmstoffe binden können. Dadurch wird der Weg zu neuen Pharmaka frei, die gegen entzündliche Erkrankungen wie Gicht, Typ-2-Diabetes oder auch Alzheimer helfen könnten. Die Ergebnisse sind in der Zeitschrift Nature erschienen.

Die Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler haben in ihrer Studie ein Eiweißmolekül mit dem kryptischen Kürzel NLRP3 untersucht. Dabei handelt es sich um eine Art Gefahrensensor in der Zelle: Er schlägt Alarm, wenn die Zelle in Stress gerät, etwa durch eine bakterielle Infektion oder durch Toxine.

NLRP3 sorgt dann einerseits dafür, dass in der Zellmembran Löcher entstehen, was schließlich zum Tod der Zelle führt. Davor kurbelt das Sensor-Molekül aber noch die Bildung von Entzündungs-Botenstoffen an, die durch die perforierte Membran freigesetzt werden. Sie rekrutieren weitere Immunzellen an den Ort des Geschehens und sorgen dafür, dass Zellen in der Umgebung Selbstmord begehen – so kann sich zum Beispiel ein Bakterium oder Virus nicht weiter ausbreiten.

„Die Folge ist eine massive Entzündungsreaktion“, erklärt Prof. Dr. Matthias Geyer vom Institut für Strukturbiologie der Universität Bonn, der die Studie geleitet hat. „Zur Abwehr von Erregern ist das auch sehr sinnvoll. Wird sie aber überdosiert oder schon durch harmlose Auslöser getriggert, können chronische Entzündungskrankheiten die Folge sein – etwa Diabetes vom Typ II, Gicht, Morbus Crohn oder selbst Demenzerkrankungen wie Alzheimer.“

Entzündungen gezielt eindämmen

Rund um den Globus suchen Forschende daher nach Wegen, gezielt auf Entzündungsprozesse einzuwirken, ohne dabei den gesamten Mechanismus der Immunantwort auszuhebeln. Schon vor 20 Jahren veröffentlichte die US-Pharmafirma Pfizer dazu einen interessanten Befund: Bestimmte Wirkstoffe verhindern demnach die Freisetzung von Zytokinen, den wichtigsten Entzündungs-Botenstoffen. Wie diese CRIDs (Cytokine Release Inhibitory Drugs) das machen, war aber bislang unbekannt.

Seit einigen Jahren weiß man, dass CRIDs irgendwie verhindern, dass die zellulären Gefahrensensoren Alarm schlagen. „Wir haben nun herausgefunden, auf welche Weise sie diese Wirkung entfalten“, erklärt Geyers Mitarbeiterin Inga Hochheiser. Dazu hat sie große Mengen NLRP3 aus Zellen isoliert, aufgereinigt und mit dem Hemmstoff CRID3 versetzt. Winzige Portionen dieser Mischung hat sie auf einen Träger getropft und dann direkt eingefroren.

Bei dieser Methode entsteht ein dünner Eisfilm. Er enthält Millionen von NLRP3-Molekülen, an die CRID3 gebunden ist. Diese lassen sich mit dem Elektronenmikroskop betrachten. Da die Moleküle beim Auftropfen unterschiedlich fallen, sind unter dem Mikroskop verschiedene Seiten von ihnen zu sehen. „Diese Ansichten lassen sich zu einem dreidimensionalen Bild kombinieren“, erklärt Hochheiser.

Die Kryo-EM-Bilder erlauben einen genauen Einblick in die Struktur des durch CRID3 inaktivierten Gefahrensensors. Auf ihnen ist zu erkennen, dass sich NLRP3 in seiner inaktiven Form zu einem Mega-Molekül zusammenfindet. Es besteht aus zehn NLRP3-Einheiten, die zusammen eine Art Käfig bilden. „Das spannendste Ergebnis unserer Arbeit ist aber, dass wir die CRID3-Bindungsstellen identifizieren konnten“, freut sich Geyer. „Daran haben sich alle anderen Arbeitsgruppen bislang die Zähne ausgebissen.“

Hemmstoff verhindert die Entfaltung des Riesenmoleküls

Die Bindungsstellen (Strukturbiologen sprechen auch von „Taschen“) liegen demnach im Innern des Käfigs. Jede der zehn Einheiten verfügt über eine dieser Taschen. Ist sie von CRID3 belegt, blockiert der Hemmstoff einen Klapp-Mechanismus, der für die Aktivierung von NLRP3 nötig ist. Ähnlich wie bei einer aufblühenden Rose, die nur in diesem Zustand von einer Biene besucht werden kann, gelangen beim Umklappen bestimmte Teile des NLRP3-Proteins auf die Oberfläche des Käfigs und werden dadurch zugänglich.

NLRP3 ist ein Vertreter einer ganzen Familie ähnlicher Proteine. Jedes von ihnen erfüllt vermutlich bei verschiedenen Entzündungsvorgängen seine ganz spezifische Aufgabe. „Wir glauben aufgrund unserer Untersuchungen, dass sich die Taschen all dieser NLRPs unterscheiden“, sagt Geyer. „Für jede lässt sich daher vermutlich ein eigener Hemmstoff finden.“ Forschende erhalten so ein ganzes Arsenal von möglichen neuen Waffen gegen verschiedene, entzündliche Krankheiten an die Hand.

Die aktuelle Arbeit ermöglicht zum Beispiel, gezielt nach wirksameren Alternativen zu CRID3 zu suchen, die zudem weniger Nebenwirkungen haben. Das sei aber nur der Anfang, meint Geyer, der auch Mitglied im Exzellenzcluster ImmunoSensation2 der Universität Bonn ist. „Ich bin davon überzeugt, dass unsere Studie ein fruchtbares neues Forschungsfeld eröffnet, das die Wissenschaft noch Jahrzehnte beschäftigen wird.“

Fakten, Hintergründe, Dossiers

  • Gicht
  • Diabetes
  • Alzheimer-Krankheit
  • Morbus Crohn
  • chronisch-entzündli…

Mehr über Universität Bonn

  • News

    Neue Strategie für COVID-19-Prophylaxe

    SARS-CoV-2-Viren können sich soweit tarnen, dass sie nicht vom Immunsystem erkannt werden. Der antivirale Immunrezeptor RIG-I lässt sich aber stimulieren, wodurch der Schutz vor tödlichen SARS-CoV-2-Infektionen verbessert wird. Das haben Forschende um Prof. Dr. Gunther Hartmann vom Institut ... mehr

    Protonen sind wohl tatsächlich kleiner als lange gedacht

    Vor einigen Jahren zeigte ein neuartiges Messverfahren, dass Protonen wohl kleiner sind als seit den 1990er Jahren angenommen. Dies überraschte die Fachwelt; manche Forschende glaubten sogar, das Standardmodell der Teilchenphysik müsse geändert werden. Physiker der Universität Bonn und der ... mehr

    Stammzellen organisieren sich selbsttätig zum Embryoid

    Forschende der Universität Bonn haben ein Verfahren entwickelt, um aus Stammzellen von Mäusen Embryo-ähnliche Zellkomplexe zu erzeugen. Die Methode ermöglicht neue Einblicke in die Embryonalentwicklung. Mittelfristig könnten sich mit ihr zudem Tests für möglicherweise fruchtschädigende Subs ... mehr

  • q&more Artikel

    Eine bunte Vielfalt an Reaktionen

    Vor dem Hintergrund des anhaltenden Trends zu Nachhaltigkeit, Natürlichkeit und gesunder Ernährung gewinnen pflanzenbasierte Lebensmittelzutaten mit biofunktionellen und technofunktionellen Eigenschaften zunehmend an Bedeutung. mehr

    Goldplasma macht unsichtbare Strukturen sichtbar

    Die Mikro-Computertomographie (μCT) ist in den letzten Jahren zu einer Standardmethode in vielen medizinischen, wissenschaftlichen und industriellen Bereichen geworden. Das bildgebende Verfahren ermöglicht die zerstörungsfreie, dreidimensionale Abbildung verschiedenster Strukturen. mehr

  • Autoren

    Prof. Dr. Andreas Schieber

    Andreas Schieber, Jahrgang 1966, studierte Lebensmittelchemie an der Universität Stuttgart und wurde 1996 an der Universität Hohenheim zum Dr. rer. nat. promoviert. Nach dem Zweiten Staatsexamen am Chemischen und Veterinäruntersuchungsamt Stuttgart kehrt er 1997 an die Universität zurück un ... mehr

    Dr. Markus Lambertz

    Markus Lambertz, Jahrgang 1984, studierte Biologie mit den Schwerpunkten Zoologie, Paläontologie und Geologie in Bonn (Diplom 2010). Nach einem mehrmonatigen Forschungsaufenthalt in Ribeirão Preto (Brasilien) nahm er sein Promotionsstudium in Bonn auf (Promotion 2015). Im Anschluss war er a ... mehr

    Prof. Dr. Jürgen Bajorath

    Jürgen Bajorath hat Biochemie studiert und an der Freien Universität Berlin promoviert. Nach seinem Postdoc-Aufenthalt bei Biosym Technologies in San Diego war er für mehr als 10 Jahre in der US-amerikanischen Pharmaforschung tätig und hatte ebenfalls akademische Posi­tionen, zuletzt war er ... mehr

Mehr über Uni Regensburg

  • News

    Wie Krebszellen unter Stress Chemo-Resistenzen entwickeln

    Ein großes Problem in der Krebstherapie ist die Resistenz gegenüber chemotherapeutischen Maßnahmen. Besonders bei wiederkehrenden Erkrankungen zeigen sich die Krebszellen gegenüber der Behandlung oft unempfindlich. Ein internationales Team um die Biochemiker Robert Ahrends von der Universit ... mehr

    Der direkte Weg zur Phosphorverbindung

    Wissenschaftler finden effizientere und umweltfreundlichere Methode, um Produkte ohne Zwischenstufen aus weißem Phosphor herzustellen. Pflanzenschutzmittel, Dünger, Extraktions- oder Schmiermittel – Phosphorverbindungen sind aus vielen Mitteln für den Alltag und die Industrie nicht wegzuden ... mehr

    Anfängliche Abstoßung schließt spätere Anziehung nicht aus

    Der Philosoph Arthur Schopenhauer hat mit seiner Stachelschwein-Allegorie ein Gleichnis entwickelt, welches einen gewissen Wohlfühlabstand zwischen Menschen erklärt. Demnach fühlen sich Menschen bei zu großem Abstand allein und bei zu kleinem Abstand unwohl aufgrund abstoßender Charaktereig ... mehr

  • q&more Artikel

    Mizellen als Reaktionsumgebung

    Die Photoredoxkatalyse hat sich zu einem leistungsfähigen Instrument für die Synthese organischer Verbindungen mit den verschiedensten Strukturen entwickelt. Die hohe Stabilität der Kohlenstoff-Chlor-Bindungen hat jedoch lange Zeit den Einsatz kostengünstiger und leicht verfügbarer Chloralk ... mehr

    Interessante Gesundheitsförderer

    Unter den pflanzlichen Sekundärstoffen ist kaum eine Klasse von Verbindungen so pro­minent in unserem Leben vertreten wie die Flavonoide. Man findet sie in verschiedenen Oxidationsstufen und hauptsächlich als Glykoside (Abb. 1) in zahlreichen Nahrungsmitteln. Mit dem Konsum von Obst, Gemüse ... mehr

  • Autoren

    Prof. Dr. Burkhard König

    Burkhard König, Jahrgang 1963, studierte Chemie an der Universität Hamburg, wo er 1991 promovierte. Er absolvierte Postdoc-Aufenthalte bei Prof. M. A. Bennett, Research School of Chemistry, Australian National University, Canberra, Australien und bei Prof. B. M. Trost, Stanford University, ... mehr

    Dr. Maciej Giedyk

    Maciej Giedyk, Jahrgang 1988, beendete 2012 sein Studium der Chemie an der Warschauer Technischen Universität mit einem Master of Engineering ab. Im Jahr 2016 schloss er seine Doktorarbeit am Institut für Organische Chemie der Polnischen Akademie der Wissenschaften unter der Leitung von Pro ... mehr

    Prof. Dr. Jörg Heilmann

    Jörg Heilmann, geb. 1966, studierte Pharmazie an der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf und erhielt 1991 die Appro­bation. Von 1991 – 1992 war er als Apotheker in der Löwen-Apotheke Mülheim an der Ruhr tätig. An seine Promotion 1997 am Lehrstuhl Pharmazeutische Biologie an der Heinrich-H ... mehr

q&more – die Networking-Plattform für exzellente Qualität in Labor und Prozess

q&more verfolgt den Anspruch, aktuelle Forschung und innovative Lösungen sichtbar zu machen und den Wissensaustausch zu unterstützen. Im Fokus des breiten Themenspektrums stehen höchste Qualitätsansprüche in einem hochinnovativen Branchenumfeld. Als moderne Wissensplattform bietet q&more den Akteuren im Markt einzigartige Networking-Möglichkeiten. International renommierte Autoren repräsentieren den aktuellen Wissenstand. Die Originalbeiträge werden attraktiv in einem anspruchsvollen Umfeld präsentiert und deutsch und englisch publiziert. Die Inhalte zeigen neue Konzepte und unkonventionelle Lösungsansätze auf.

> mehr zu q&more

q&more wird unterstützt von: