04.06.2021 - Institute of Molecular Biotechnology GmbH (IMBA)

So klein und schon so böse: Auf der Jagd nach den Wurzeln des Krebses

Eingefärbte Tumore verraten frühzeitig ihren schlechten Einfluss

Neues genetisches Modell ermöglicht frühzeitige Darmkrebserkennung bei Mäusen schon bei der Veränderung der ersten Zelle - Entdeckung ebnet auch Weg für neue Behandlungsstrategie.

Ein internationales Forscherteam in Wien und Cambridge hat ein innovatives genetisches Modell entwickelt, mit dem bereits die ersten Schritte erkannt werden können, die zur Krebsentwicklung in Mäusen führen: Das mehrfarbige Markierungssystem “Red2Onco” ermöglicht es, die Entwicklung von Darmtumoren nach dem ersten onkogenen Treffer (hit) auf der Ebene einzelner Zellen zu verfolgen. Die Entdeckung ebnet auch den Weg für neue Behandlungsmethoden. Die Ergebnisse der am Institut für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften IMBA und der University of Cambridge durchgeführten Forschungen wurden nun in der Zeitschrift Nature veröffentlicht.

Krebsuntersuchungen sind bisher erst ab einer gewissen Stufe möglich, ab der die zellulären Veränderungen klinisch nachweisbar werden. Die allerersten Phasen auf dem Weg zur bösarten Veränderung (Malignität) sind jedoch histologisch unsichtbar, da der Prozess innerhalb einer einzigen Zelle beginnt. In der allerersten Phase erwirbt eine sogenannte Keimzelle eine erste krebsfördernde Mutation - als "erster onkogener Hit" bezeichnet - während sie noch vollständig von normalem Gewebe umgeben ist. Um diese Hürde für die Erkennung zu überwinden, hat ein Forschungsteam um IMBA-Gruppenleiter Bon-Kyoung Koo und Gruppenleiter Professor Benjamin D. Simons von der University of Cambridge ein Laborsystem entwickelt, um die bisher unter dem Radar gebliebenen Krebsvorstufen zu entschlüsseln.

Auf der Jagd nach den Wurzeln des Krebses

"Mit dem Vormarsch von Technologien wie einer speziellen tief-zielenden DNA-Sequenzierung wurde festgestellt, dass krebsassoziierte Mutationen bereits in normalem Gewebe vorhanden sind, was sehr beängstigend ist", beschreibt Bon-Kyoung Koo den Wendepunkt, der ihn wie einen forensischen Detektiv auf die Spuren des ersten onkogenen Hits geführt hat.

Die meisten menschlichen Krebsarten haben ihren Ursprung im Epithel, der obersten Zellschicht des Haut- und Schleimhautgewebes. Daher beschloss der Genetiker Koo, ein Modell zu bauen, um die Auswirkungen der ersten onkogenen Veränderungen im Mausdarm zu untersuchen. Dieses genetische Modell, das das Team "Red2Onco" genannt hat, ist eine Vierfarben-Markierungstechnologie. Diese Technologie erlaubt es, den Beginn der Tumorgenese von einer einzelnen mutierten Zelle aus zu verfolgen. Mit Red2Onco fand das Team heraus, dass mutierte Zellen eine feindliche Umgebung für ihre benachbarten nicht-mutanten Zellen schaffen und die normale Stammzellumgebung im Darmgewebe der Maus massiv deregulieren. "Das ist mit Abstand der spannendste Ansatz, den wir bisher verfolgt haben", sagt Bon-Kyoung Koo.

Onkogene Faktoren und rücksichtslose Crosstalk-Mechanismen

Mit Hilfe von Red2Onco konnte das Team die Mechanismen untersuchen, die von zwei separaten ersten onkogenen Hits ausgelöst werden. Dabei handelt es sich um Mutationen an den Proto-Onkogenen KRAS bzw. PI3K, die als krebsfördernde Faktoren bekannt sind. Sie treiben die Veränderung zur Bösartigkeit in ausgewiesenen Tumoren voran. Zu ihrer Überraschung fanden die Forscher heraus, dass sogar im Fall eines ersten derartigen onkogenen Treffers die mutierte prä-onkogene Zelle, oder Keimzelle, einen negativen Einfluss auf ihre Nachbarn ausübt. Das umliegende Normalgewebe verliert seine Stammzellen, was wiederum die territoriale Ausbreitung der onkogenen mutierten Stammzellen und ihrer Nachkommen begünstigt. "Durch diesen Prozess der 'Feldtransformation' erhöht die Besiedlung des Darmgewebes durch mutierte Zellen die Chance auf weitere onkogene Treffer, die wiederum zu Krebs führen können", erklärt Benjamin Simons vom Gurdon Institute, University of Cambridge.

Der Erstautor der Studie, Min Kyu Yum, fügt hinzu: "Onkogene Mutantenzellen beeinflussen das Schicksalsverhalten ihrer Wildtyp-Nachbarn sowohl direkt, durch Sekretion von Signalfaktoren, als auch indirekt durch induzierte Veränderungen in der gemeinsamen Gewebeumgebung". Zusätzlich fasst Co-Erstautor Seungmin Han zusammen: "Mit Hilfe von vergleichenden Einzelzellanalysen und Organoid-Kulturmethoden konnten wir die molekularen Mechanismen aufschlüsseln, die den zellulären Crosstalk vermitteln".

Der aggressive Einfluss kann unterdrückt werden

Die Relevanz der Arbeit ist aufgrund der Bedeutung für zukünftige Behandlungsstrategien beträchtlich. So konnten die Autoren zeigen, dass die Unterdrückung der BMP (Bone Morphogenic Protein)-Signale, die von der onkogenen Mutante ausgehen, den negativen Einfluss auf die normalen Stammzellen lindert. "Unsere Entdeckung ermöglicht nicht nur die Erkennung von frühen Ereignissen der Tumorentstehung, sondern ebnet auch den Weg für Interventionsstrategien, die auf zelluläre Crosstalk-Mechanismen abzielen", schließt Min Kyu Yum.

Fakten, Hintergründe, Dossiers

  • Darmkrebs
  • Krebsdiagnostik
  • Krebs

Mehr über IMBA

  • News

    Pulsierende Herzen in der Petrischale

    Die erste Entwicklung von selbst-organisierenden Herz-Organoiden am IMBA – Institut für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften – setzt neue Maßstäbe für die Erforschung von Herzkreislauf-Erkrankungen, angeborenen Gendefekten und Entwicklungsstörungen des ... mehr

    Eine 3D-Landkarte des Erbguts

    Unsere DNA beinhaltet die Summe aller genetischen Informationen für einen Organismus und wäre – wenn man sie auseinanderziehen würde – unglaubliche zwei Meter lang. Um in einen Zellkern zu passen, ist unser Erbgut komplex aufgewickelt und gefaltet, vergleichbar etwa mit einem 20 km langen F ... mehr

    Ein Gen für die Massenproduktion von Antikörpern

    Wissenschaftler am IMBA – Institut für Molekulare Biotechnologie der Österreichischen Akademie der Wissenschaften – bringen im Zuge der aktuellen COVID19 Situation neue Erkenntnisse über die Biologie und die Struktur von Antikörpern, die eine wesentliche Rolle in der körpereigenen Abwehr sp ... mehr

Mehr über University of Cambridge

  • News

    Radikaler Ansatz für hellere LEDs

    Wissenschaftler haben entdeckt, dass halbleitende Moleküle mit ungepaarten Elektronen, die als "Radikale" bezeichnet werden, zur Herstellung sehr effizienter organischer lichtemittierender Dioden (OLEDs) verwendet werden können, indem sie ihre quantenmechanische "Spin"-Eigenschaft nutzen, u ... mehr

    3D-organ-on-a-chip könnte die Suche nach neuen Behandlungen für Krankheiten beschleunigen

    Forscher haben ein dreidimensionales "Organ auf einem Chip" entwickelt, das eine kontinuierliche Echtzeit-Überwachung der Zellen ermöglicht und zur Entwicklung neuer Behandlungen von Krankheiten bei gleichzeitiger Reduzierung der Anzahl der in der Forschung verwendeten Tiere verwendet werde ... mehr

    Konsortium will Batch-Prozesse verbessern

    Ein Konsortium von Industrieunternehmen, Universitäten und Forschungsinstituten hat kürzlich das Projekt RECOBA (Cross-sectorial REal time sensing, advanced COntrol and optimization of BAtch processes, saving energy and raw materials; auf Deutsch: Sektorübergreifende Echtzeit-Sensorik, fort ... mehr

q&more – die Networking-Plattform für exzellente Qualität in Labor und Prozess

q&more verfolgt den Anspruch, aktuelle Forschung und innovative Lösungen sichtbar zu machen und den Wissensaustausch zu unterstützen. Im Fokus des breiten Themenspektrums stehen höchste Qualitätsansprüche in einem hochinnovativen Branchenumfeld. Als moderne Wissensplattform bietet q&more den Akteuren im Markt einzigartige Networking-Möglichkeiten. International renommierte Autoren repräsentieren den aktuellen Wissenstand. Die Originalbeiträge werden attraktiv in einem anspruchsvollen Umfeld präsentiert und deutsch und englisch publiziert. Die Inhalte zeigen neue Konzepte und unkonventionelle Lösungsansätze auf.

> mehr zu q&more

q&more wird unterstützt von: