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Zur richtigen Zeit am richtigen Ort

Aktivierungskette des Proteinabbaus entschlüsselt

Kheewoong Baek © MPI für Biochemie

NEDD8 (gelb) konfiguriert die Form der Cullin-RING-Ligase (grün und dunkelblau), UBE2D (hellblau) und Ubiquitin (gelb), so dass das Ubiquitin an das Zielsubstrat (rot: IκBα) gebunden werden kann.

17.02.2020: Proteine sind molekulare Arbeitspferde der Zelle, die bestimmte Aufgaben erfüllen. Dabei ist es wichtig, dass der Zeitpunkt der Proteinaktivitäten genauestens kontrolliert wird. Wenn die Proteine ihre Aufgaben erfüllt haben, können Prozesse beendet werden, die unnötig oder schädlich sind. Um den Zeitpunkt zu steuern, wird eine Markierung - "Ubiquitin" genannt - an unerwünschte Proteine angebracht um es abzubauen. Obwohl man wusste, dass komplexe molekulare Maschinen Ubiquitin anbringen können, war unklar, wie die Markierung erfolgt. Forscher am MPIB haben in Zusammenarbeit mit der Universität von Nevada, Las Vegas diese Mechanismen aufgedeckt und in der Zeitschrift Nature veröffentlicht.

Zahlreiche zelluläre Vorgänge wie Immunantworten oder die Zellteilung werden von verschiedenen Proteinen in einer bestimmten Reihenfolge gesteuert. Damit die Zelle richtig funktioniert, müssen die Proteine bei Bedarf nach getaner Arbeit abgebaut werden. Wenn krankheitsverursachende Veränderungen den rechtzeitigen Proteinabbau blockieren, könnten Proteine zur falschen Zeit arbeiten, was zu Krankheiten wie Krebs, Herzkrankheiten und Entwicklungsstörungen führen kann.

Proteinabbau kontrollieren

Zellen „wissen", wie man Proteine abbaut, indem man unerwünschte Proteine zum Abbau mit einem anderen Protein namens "Ubiquitin" markiert. Der als „Ubiquitinierung“ bekannte Markierungsprozess wird von molekularen Maschinen, den sogenannten E3-Ligasen, durchgeführt. Dabei ist es wichtig, dass die E3-Ligasen selbst an der richtigen Stelle und zur richtigen Zeit in den Zellen ein- und ausgeschaltet werden. Der „Einschalter" für etwa ein Drittel aller E3-Ligasen ist ein kleines Protein, das wie Ubiquitin aussieht und NEDD8 genannt wird.

NEDD8 am Steuer der Proteinabschaltung

Obwohl die einzelnen Komponenten dieser Proteinabbaumaschine bekannt waren, war unklar wie NEDD8 die E3-Ligasen einschaltet und die Markierung Zielproteins mit Ubiquitin ermöglicht. "Dies ist besonders wichtig, weil es Medikamente in klinischen Studien gegen Krebs gibt, die NEDD8 blockieren, und einige infektiöse Bakterien NEDD8 manipulieren, um zelluläre Prozesse zu stören", sagt Brenda Schulman, Leiterin der Abteilung "Molekulare Maschinen und Signalwege" am MPIB. Schulman und ihr Team haben nun die molekularen Mechanismen dieser Ubiquitinierung entschlüsselt. "Wir untersuchten die Wirkungsweise eines durch NEDD8 angeschalteten E3-Ligase. Dabei fanden wir heraus, wie NEDD8 eine E3-Molekularmaschine dazu bringt, die Ubiquitin Markierung an sein Zielprotein zu übertragen. Das ist der Schlüssel, um Proteine zum richtigen Zeitpunkt auszuschalten, wenn sie in einer Zelle nicht mehr benötigt werden", so Schulman.

Mit Hilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie ist es den Wissenschaftlern gelungen, eine wichtige E3-Ligase sichtbar zu machen, die durch NEDD8 eingeschaltet wurde und sich im Prozess der Ubiquitin-Markierung eines Zielproteins befand. "Dazu haben wir jeden Schritt des Markierungsprozesses genau unter die Lupe genommen. Der natürliche Prozess läuft innerhalb von Sekundenbruchteilen ab, danach fällt die molekulare Markierungsmaschine auseinander. Die Erfassung dieses normalerweise kurzlebigen Zustands war besonders schwierig", erklärt Kheewoong Baek, der Erstautor der Studie. Die molekularen Maschinen der E3-Ligase steuern viele zelluläre Prozesse.

"Der entschlüsselte Mechanismus erklärt nicht nur den normalen Prozess in der Zelle, sondern auch was bei einigen Krebsarten, mit Mutationen der E3-Maschine, schiefläuft. Zusätzlich kann es auch als Leitfaden für die Entwicklung von Therapien, zur Markierung unerwünschter Proteine mit Ubiquitin, dienen. Wir hoffen, dass dies langfristig helfen könnte, krebsverursachende Proteine abzubauen", fasst Schulman zusammen.

Originalveröffentlichung:
K. Baek, DT Krist, JR Prabu, S. Hill, M. Klügel, LM Neumaier, S. Gronau, G. Kleiger, BA Schulman; "NEDD8 nucleates a multivalent cullin-RING-UBE2D ubiquitin ligation assembly"; Nature; Februar 2020

Fakten, Hintergründe, Dossiers

  • Proteine
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  • Ubiquitinierung
  • Kryo-Elektronenmikroskopie

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