q&more
Meine Merkliste
my.chemie.de  
Login  
Zielgerichtet

Biotechnologisch hergestellte Arzneimittel bieten eine große Chance für bisher nicht therapierbare Erkrankungen und sind deshalb ein großer Wachstumsmarkt. Eine große Heraus­forderung dabei ist die Heterogenität von Biopharmazeutika. Im Gegensatz zu chemisch-synthetisch hergestellten Arzneimitteln bringt jeder Prozess ein einzigartiges Produkt heraus, auch wenn es sich um das gleiche Protein handelt. Der Grundstein für die Herstellung von pharmazeutischen Produkten (egal, ob biotechnologisch oder chemisch-synthetisch her­gestellt) sind die Kriterien der guten Herstellungspraxis ­(GMP, Good Manufacturing Praxis), der guten klinischen Praxis (GCP, Good Clinical Praxis), der guten Qualitätspraxis (GQP, Good Quality Praxis), der guten regulatorischen Praxis (GRP, Good Regulatory Praxis), der guten Vigilanzpraxis (GVP, Good Vigilanz Praxis) und der guten Dokumentationspraxis (GDP, Good Documentation Praxis).

Diese GxP-Regularien sind demzufolge die Basis für die für Arzneimittel erforderliche Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit. Die Kontrollen und Maßnahmen zur Sicherung der Arzneimittelqualität beginnen heutzutage in einem sehr früheren Entwicklungsstadium mit dem Ziel, eine GxP-Konformität aufzuweisen. GxP-konform sollten daher die Entwicklung von Hilfsstoffen, Wirkstoffen und ihren Intermediaten sein. Der GxP-Konformität folgt eine akkurate GxP-Konsolidierung für die auf dem Markt befindlichen Produkte. Hierbei berücksichtigt werden alle Ausgangsstoffe und Lösungsmittel, darüber hinaus alle Systeme und sämtliche Aktivitäten, die mit der Herstellung von Arzneimitteln zusammenhängen. Gemeint sind hier u.a. technische Vereinbarungen im Rahmen einer Lohnherstellung, der Transport und die Lagerung von Ausgangsmaterialien sowie Endprodukte, da diese einen erheblichen Einfluss auf die Eigenschaften der betroffenen Wirkstoffe, Intermediate und Fertigarzneimittel haben. Die GxP-Konformität und Konsolidierung dienen der Sicherstellung einer innerhalb der Produktlaufzeit immer gleich bleibenden Qualität, Wirksamkeit und Sicherheit. Sie ist jedoch bei biologischen Arzneimitteln eine wahre Herausforderung. Die Hauptproblematik liegt in der Tatsache, dass Arzneimittel biologischer Herkunft im Umgang und in der Herstellung sehr anspruchsvolle Substanzen sind. Sie erfordern bereits in ihrer Entwicklung systemspezifische Prüfmethoden und Prozesse, die auf ihre Heterogenität zurückzuführen sind. Wichtig sind deshalb systemgerechte Anforderungen, die biopharmazeutikaspezifische und systembedingte pharmakologische Effekte und Interaktionen berücksichtigen [1].

Die Lösung des o.g. Problems liefert derzeit das Quality-by-Design (QdD), in dem die Qualität der Produkte prospektiv, d.h. bei der Produktdefinition gebildet wird, also „im Vorfeld designed wird“. Mit der Implementierung vom QbD sollen ideale Rahmenbedingungen in der pharmazeutischen Herstellung hergestellt werden, um die Qualität von Arzneimitteln, die aus bestimmten biologischen Systemen stammen, zeitnah proaktiv zu sichern. Eine proaktive Sicherung der Qualität verlangt erwartungsgemäß vertiefte Kenntnisse über alle Produkte und Prozesse im Zusammenhang mit der Entwicklung, der Herstellung im Labor- und im Produktionsmaßstab. Dieser Kenntnisstand erlaubt es, die Arzneimittelqualität vorausschauend, kontinuierlich und perspektivisch zu kontrollieren, zu dokumentieren und gezielt zu verbessern, damit eine therapiegerechte Nachhaltigkeit bei der Behandlung von schwer wiegenden und seltenen Krankheiten zu Stande kommen kann. Nicht unerheblich ist es, wirksame Systeme und Strukturen zu etablieren, die es reibungslos erlauben, Prozedere risikobasiert zu implementieren und zu standardisieren, wie es in den Richt­linien der ICH Q9 (Quality Risk Management, [2] und ICH Q10 (Pharmaceutical Quality System, [3]) gefordert wird.

Abb. 1 Relevante Stufen des QbD in der Herstellung von biologischen Arzneimitteln [4]. Im Target Product Profile werden die therapeutische Anwendung, die Wirksamkeit und Sicherheit beschrieben. Bei der Festlegung des TQPP kommen Qualität-, Sicherheit- und Wirksamkeitsaspekte während der Entwicklung in Betracht.

Das QbD-Prinzip baut auf ein Loop-System auf, welches das Design, die Analyse, Aufwertung, Kontrolle und ggfs. die Rückverfolgung und Lenkung von kritischen Qualitätsattributen und Leistungsmerkmalen von Produkten und Prozessen beinhaltet (Abb. 1). Damit verbunden sind eine zeitnahe Erfassung, risikobasierte Bewertung und Validierung von allen Herstellprozessen und Produkten – von den Ausgangsmaterialien bis zu den Endprodukten des Forschungs- und Entwicklungsstadiums einschließlich der Produktion in der Postmarketingphase. Im pharmazeutischen QbD finden Tools und Modelle Anwendung, die sich seit geraumer Zeit im Ingenieur­wesen bewährt haben. Es handelt sich dabei um die Bildung der Produktqualität nach dem Six-Sigma-Modell und die Verwendung eines multidisziplinaren Tools, das PAT (Process Analytical Technology) genannt wird. PAT wird sowohl als Technologieplattform als auch als regulatorische Option verwendet. Mit der Einführung solcher Tools und Modelle soll die Entwicklung, Herstellung und Produktion von Arzneimitteln effizienter und flexibler gestaltet werden – in Abhängigkeit von ihrem Einsatz im Hinblick auf ein bestimmtes Krankheitsbild, ohne die Produktqualität zu beeinträchtigen.

Dies geschieht durch einen im Vorfeld definierten und festgelegten operativen Grenzbereich (Design Space, Abb. 2), in dem jede Art von Schwankungen kontrollierbar ist und somit eine gleich bleibende Qualität gewährleistet werden kann.

Abb. 2 Design Space eines Prozesses: Im Design Space werden die für die Qualität kritischen Prozess- und Materialattribute korreliert. Es entsteht dabei ein Grenzbereich, in dem die Arzneimittelqualität keine extreme Schwankungen ausgesetzt ist und kontrollierbar ist [4, 5]. Mit der Festlegung eines Design Space werden Rahmenbedingungen für eine nachhaltige Qualität im Vorfeld definiert.

Im Zeitalter des QbDs bedeutet das, dass das Prinzip des „Trial & Error“ ausgedient hat und nicht zeitgemäß ist. Eine kontinuierliche Sicherung der Qualität und die daraus folgende Wirksamkeit und Unbedenklichkeit sind so zu interpretieren, dass auch im Rahmen der klinischen Studien die Identifizierung von kritischen Qualitätsattributen und relevanten Prozessparametern, die Identifizierung der Variabilitätsquellen und später dann die Lenkung der Herstellungsprozesse vorrangig sein müssen, um den Zulassungsprozess zu bestehen, eine Marktein­führung zu ermöglichen und später ein Arzneimittel aufrechtzuerhalten. Daraus ergibt sich, dass Verstehen, Analysieren, Kontrollieren, Lenken und Validieren über Studieren und Probieren geht. Ein Beispiel aus der Praxis zeigt, weshalb die QbD-Philosophie zielführend und zukunftsweisend in der Herstellung von biologischen Arzneimitteln ist.



Beispiel aus der Praxis

Eine Impfung gegen die Alzheimersche Erkrankung, das ist die große Hoffnung zahlreicher Patienten und ihrer Angehörigen. Proteinablagerungen unterschiedlicher Art, besser bekannt als Plaques und Tangles, zerstören das Gehirn der Betroffenen und rauben ihnen ihr Denk- und Erinnerungsvermögen. Sehr schnell und euphorisch wurde 2001 diese Impfung am Menschen ausprobiert, ­da sie im Tiermodell erfolgreich schien. 2002 folgte das abrupte Ende der Phase II-Studie AN-1792, weil 6 % der geimpften Patienten schwere Nebenwirkungen zum Teil mit tödlichem Ausgang erlitten. Zur Erinnerung: Die Impfung richtet sich gegen das körpereigene Protein Amyloid-b. Provozierte die Impfung eine Art Autoimmunkrankheit? Untersuchungen der Probanden zeigten allerdings, dass sich die Plaques, die zum großen Teil ­aus Amyloid-b bestehen, aufgelöst hatten. Die Forscher jubelten und planten eine passive Immuntherapie mit monoklonalen Antikörpern, da sich passive Impfungen in der Regel besser kontrollieren lassen. „First in class“ war der Antikörper Bapineuzumab, der auf einem wohl bekannten Forschungsantikörper gegen Amyloid-b basiert. Der eigentliche Mausantikörper erhielt humane Sequenzen, damit er dem menschlichen Organismus wie ein humaner Antikörper erscheint und wurde bald an Patienten erprobt.

Währenddessen zeigten weitere Analysen der AN-1792-­Studie jedoch, dass die noch lebenden geimpften Patienten ihr Denken und Gedächtnis genauso so schnell verlieren wie ungeimpfte Patienten. Bapineuzumab zeigte ähnliche schlechte Resultate in der Phase II, glänzte aber durch das Auflösen der Ablagerungen im Gehirn, weshalb eine Phase III-Studie befürwortet wurde. Fatalerweise haben Alzheimer-Patienten Amyloid-b-Plaques nicht nur dort, wo einst mal graue Zellen waren, sondern auch in Blut­gefäßen, vor allem in den kleinen Gefäßen im Gehirn. ­­Ein intakter Antikörper, egal, ob als Medikament hergestellt oder vom Immunsystem gebildet, tut, was ein Antikörper eben tun muss: Er bindet die Struktur, gegen die er spezifisch ist (hier also das körpereigene Amyloid-b) und signalisiert dem Immunsystem, dass er etwas gefunden hat, was wohl nicht in den Körper gehört. Soweit die immunologische Funktion von Antikörpern. Biotechnologisch hergestellte therapeutische Antikörper machen, insofern sie intakt sind, genau das Gleiche. Bapineuzumab ist ein intakter Antikörper und erkannte daher auch die Plaques in den Blutgefäßen der behandelten Patienten. Das Immunsystem erkannte den gebundenen Antikörper und ging davon aus, dass die gebundene
Struktur ein feindlicher Eindringling sein müsste, der zerstört werden muss. Leider zerstörte damit das Immunsystem die Blutgefäße im Gehirn der Probanden, die infolge dessen ein nicht ungefährliches Hirnödem
erlitten. Aufgrund dieser Nebenwirkung, die bei der höchsten Dosierung auftrat, untersuchte man diesen Sachverhalt erneut am Mausmodell und fand auch hier Hirnödeme. In der Phase III-Studie wurde die Therapie mit der höchsten Bapineuzumab-Dosierung abgebrochen, die niedrigeren Dosierungen sind besser verträglich und werden weiter klinisch überprüft.

Der Traum von der Impfung gegen Alzheimer, ist er nun endgültig geplatzt? Jein! Bapineuzumab hat als Enfant terrible die Schelte kassiert, doch weitere „Fast-Follower“ folgen, die zum Teil ähnlich enttäuschen, zum Teil aber wieder das Träumen erlauben: Da wäre z. B. Solanezumab von Eli Lilly, das nicht an die Plaques in den Gefäßen bindet. Doch Anfang 2011 wurden auch von Solanezumab unklare Schwellungen im Gehirn berichtet. Die Analyse des Erinnerungsvermögens der Probanden wird erst für 2012 erwartet. Aber da ist auch die Anwendung von IVIG, ein Antikörper-Cocktail, der aus dem Plasma von gesunden Spendern isoliert wird und bei Alzheimer Patienten den geistigen Zerfall zu verzögern scheint.

Dieses Beispiel soll zeigen, dass die Entwicklung von biopharmazeutischen Wirkstoffen trotz der harmlosen Vorsilbe „Bio“ im höchsten Maßen kritisch kontrolliert, überwacht und überdacht werden muss. Nichtsdestotrotz entsteht mit der Aufnahme von PAT- und QbD-Instrumenten ins Umfeld der pharmazeutischen Industrie und in die GxP-Regularien eine systematische Vorgehensweise, die es erlaubt, Forschungs- und Entwicklungsvorhaben sehr schnell und zielgerichteter umzusetzen. Dadurch können innovative Arzneimittel zukünftig beschleunigt und sicherer für Patienten entwickelt und hergestellt werden.

Literatur:
[1] Sahoo N., Choudhury K. & Manchikanti P., Manufacturing of Biodrugs: Need for ­Harmonization in Regulatory Standards. Biodrugs 2009; 23(4):217-229.
[2] ICH (International Conference on Harmonisation) Guideline, Q 9 „Quality Risk ­Management“, EMA/INS/GMP/79766/2011, Februar 2011.
[3] ICH (International Conference on Harmonisation) Guideline, Q 10 „Note for Guidance on Pharmaceutical Quality System“, EMA/INS/GMP/79818/2011, Februar 2011.
[4] Rathore A. S., Winkle H., Quality by design for biopharmaceuticals: The US Food ­­and Drug Administration’s ‘quality by design’ approach is likely to transform the manufacture of biologics. Nature biotechnology 2009, 27 (1): 26-34.
[5] Hallow M., Muddryk B.M., Braem A. D., Tabora J. E., Lyngberg O.K., Bergum J.S., ­Rossano L. T., Tummala S., An Example of Utilizing Mechanistic and Empirical Modeling in Quality by Design. Journal of Pharmaceutical Innovation 2010, 5 (4): 193-203.

Erstveröffentlichung: Mavoungou, C., Zimmermann, K., q&more, 1.2011.

Fakten, Hintergründe, Dossiers

  • Process Analytical…
  • Biotechnologie
  • Biopharmazeutika
  • Good Manufacturing Practice
  • Good Quality Praxis
  • Good Regulatory Praxis
  • Good Vigilance Practice
  • Good Documentation Praxis
  • klinische Studien
  • Alzheimer-Krankheit
  • Bapineuzumab

Mehr über FH Biberach

  • Autoren

    Prof. Dr. Katharina Zimmermann

    Katharina Zimmermann hat von 1997-2001 im DFG-Graduiertenkolleg „Arzneimittelentwicklung“ (über Biomarker in der Alzheimerschen Erkrankung mit summa cum laude) promoviert. Es folgte eine Forschertätigkeit zum Thema Schlaganfall an der Universität Heidelberg sowie ein Marie-Curie-Industry-Ho ... mehr

    Prof. Dr. Chrystelle Mavoungou

    Chrystelle Mavoungou, Chemikerin, promovierte in der Abteilung Strukturbiologie am Max-Planck-Institut für Biochemie in Martinsried. Dabei spezialisierte sie sich auf Methoden ­zur Strukturbestimmung von Proteinen mittels 2D- und 3D-NMR-Spektroskopie und Liganden-Bindungsstudien durch Compu ... mehr

Whitepaper

Produkt

Meist gelesen

  1. Exakte Konzentrationen bei geringen Kosten
  2. Neue Anforderungen
  3. Brücke über das „Tal des Todes“
  4. Die richtige Dosis
  5. Herausforderung
  6. Bildhaft deutlich
  7. Interessante Gesundheitsförderer
  8. Richtigkeit und Präzision
  9. Gleichgewicht
  10. Silber-Lipid-Zwerge

Themen A-Z

Alle Themen

q&more – die Networking-Plattform für exzellente Qualität in Labor und Prozess

q&more verfolgt den Anspruch, aktuelle Forschung und innovative Lösungen sichtbar zu machen und den Wissensaustausch zu unterstützen. Im Fokus des breiten Themenspektrums stehen höchste Qualitätsansprüche in einem hochinnovativen Branchenumfeld. Als moderne Wissensplattform bietet q&more den Akteuren im Markt einzigartige Networking-Möglichkeiten. International renommierte Autoren repräsentieren den aktuellen Wissenstand. Die Originalbeiträge werden attraktiv in einem anspruchsvollen Umfeld präsentiert und deutsch und englisch publiziert. Die Inhalte zeigen neue Konzepte und unkonventionelle Lösungsansätze auf.

> mehr zu q&more

q&more wird unterstützt von:



Ihr Bowser ist nicht aktuell. Microsoft Internet Explorer 6.0 unterstützt einige Funktionen auf Chemie.DE nicht.