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Reinstes Wasser

Reinstes Wasser

Pharmawasser online überwachen

Dr. Klaus-Peter Mang (Mettler-Toledo GmbH)

Die Anforderungen an die Qualität von Wasser für pharmazeutische Zwecke sind in den Arzneibüchern genau definiert. Die moderne Prozessanalytik bietet Betreibern von Wasseraufbereitungs- und Verteilsystemen leistungsfähige Monitorsysteme für die Qualitätssicherung von Pharmawasser, die der traditionellen Laboranalytik nicht nur in Hinsicht auf Genauigkeit und Schnelligkeit überlegen sind, sondern auch eine 100%ige Überwachung ermöglichen bei gleichzeitig deutlich geringeren Betriebs­kosten und der Möglichkeit, direkt steuernd in den Prozessablauf einzugreifen. 

Anforderungen der Arzneibücher

Neben mikrobiologischen Kenngrößen wie Keimzahl und Endotoxingehalt wird Bulk-Wasser für pharmazeutische Zwecke hinsichtlich anorganischer und organischer Verunreinigungen überwacht. Dies geschieht heute üblicherweise über eine Online-Be­stimmung der elektrolytischen Leitfähigkeit und des TOC-Gehalts (Total Organic Carbon). Die gesetzlichen Vorgaben des Europäischen (EP) und des Amerikanischen Arzneibuches  (USP) sind nahezu deckungsgleich. Tabelle 1 gibt dazu eine Übersicht.

Anmerkung: Der genaue TOC-Grenzwert ist vom Ergebnis des SST (System Suitability Test) abhängig; Näheres dazu siehe weiter unten.

Demnach setzt das Amerikanische Arzneibuch dieselben Grenzwerte hinsichtlich Leitfähigkeit für alle drei Wasserqualitäten, während das Europäische Arzneibuch für Aqua Purificata (gereinigtes Wasser) einen höheren Grenzwert zulässt. Ein weiterer Unterschied besteht darin, dass alternativ zu einer TOC-Bestimmung in Aqua Purificata nach europäischem Recht immer noch der antiquierte, nasschemische Test auf oxidierbare Substanzen erlaubt ist. In einem Punkt ist jedoch das Europäische Arzneibuch strenger: Wasser für Injektionszwecke muss zwingend durch Destillation erzeugt werden. Nach amerikanischem Recht dürfen auch alternative Verfahren wie Umkehrosmose oder (C)EDI ((continous) electro de-ionization) eingesetzt werden.

Sowohl die Leitfähigkeitsmessung als auch die TOC-Bestimmung sind nicht als Online­-Überwachung vorgeschrieben und können weiterhin durch Probenahme und Analyse im Labor durchgeführt werden. Stand der Technik ist heute jedoch die Online-Bestimmung, die nur Vorteile bietet:

  • präzisere und reproduzierbarere Messung,
  • lückenlose Qualitätsüberwachung,
  • kurze Ansprechzeiten,
  • Möglichkeit des sofortigen Eingriffs in den Prozess,
  • in der Gesamtbetrachtung kostengünstiger.

Leitfähigkeitsmessung

Tab. 1 Anforderungen der EP (European Pharmacopoeia) und USP (US Pharmacopoeia)

Wird die Leitfähigkeit online bestimmt, so werden die Leitfähigkeit bei gegebener Messtemperatur und auch die Messtemperatur erfasst. Eine Temperaturkompensation erfolgt nicht. Zu Grunde liegt eine Grenzwerttabelle, wobei nach Abrunden auf die nächstniedrigeren 5 °C der angegebene Wert nicht überschritten werden darf.

Wird die Leitfähigkeit im Labor offline bestimmt, so wird die Probe durch Rühren oder Schütteln mit CO2 aus der Luft gesättigt und auf 25 °C temperiert. Die dann gemessene Leitfähigkeit darf 2,1 µS/cm nicht überschreiten.

Die neuen UniCond™ Leitfähigkeitssensoren von Mettler Toledo Thornton bereiten das Messsignal direkt im Sensorkopf auf und übertragen es unbeeinflusst digital über weite Distanzen an das Anzeigegerät. Da alle Sensordaten in der Sonde gespeichert sind, werden sie nach Anschluss an den Transmitter automatisch erkannt, alle relevanten Daten wie z.B. die Zellkonstante werden eingelesen und das Messsystem parametriert sich selbst. Durch diese „Plug and Measure”-Funktionalität erfolgen Installation und Inbetriebnahme fehlerfrei und in kürzester Zeit. Ein typischer Leitfähigkeitssensor für die Überwachung von Pharmawasser  erfüllt folgende Spezifikationen:

Messbereich 0,2 bis 3.000 µS/cm
Zellkonstante 0,1 cm–1
Temperatur- und Druckbereich 31 barg bei 25 °C bzw. 14 barg bei 130 °C
Prozessanschluss 1,5” oder 2” TriClamp


TOC-Bestimmung

Abb. 1 Prinzip der Differenzleitfähigkeit vor und nach UV-Oxidation

Der 4000TOC Sensor nutzt das Prinzip der dynamischen UV-Oxidation (Abb. 1). Die Probe durchfließt dabei mit einem konstanten Volumenstrom von 20 ml/Min. kontinuierlich die Oxidationskammer (Quarzglaswendel), wo sie mit UV-Licht der energiereichen Wellenlänge 185 nm bestrahlt und oxidiert wird. Als eines der Endprodukte der Oxidation entsteht dabei CO2, das aufgrund seiner leicht sauren Eigenschaften eine Erhöhung der Leitfähigkeit hervorruft.

CO2  +  H2O  >  H2CO3
H2CO3 > H+  +  HCO3-

Über die Differenzleitfähigkeit vor und nach UV-Oxidation wird der TOC-Gehalt berechnet. Dieses Messverfahren bietet gegenüber der konventionellen Batchoxidation folgende Vorteile:

  • kürzeste Analysezeiten von < 1 Minute,
  • lückenlose Überwachung der Wasserqualität in Echtzeit,
  • geringer Wartungsbedarf (keine Chemikalien, Membranen oder bewegliche Teile).

Das System bietet folgende Leistungsdaten:

Messbereich 0,05 bis 1.000 ppb C
Nachweisgrenze 0,025 ppb C
Ansprechzeit < 60 Sek.
Messverfahren kontinuierlich
Druckbereich 0,3 bis 13,6 barg
Wasserverbrauch 20 mL/Min.
Wasserqualität < 2 µS/cm bei 25 °C


SST – System Suitability Test

Abb. 2 p-Benzochinon

Die Systemeignung eines TOC-Analyzers muss nach EP 2.2.44 und USP <643> regelmäßig nachgewiesen werden. Das System muss in der Lage sein, schwer wie leicht oxidierbare Substanzen gleichermaßen nachzuweisen. Dazu dienen zwei Standardlösungen, die jeweils 500 ppb Kohlenstoff enthalten, einmal in Form von p-Benzochinon (Abb. 2) und zum anderen als Saccharose (Abb. 3).


Dazu werden beide Lösungen sowie das Reagenzienwasser, mit dem sie angesetzt werden, vermessen. Von den beiden Werten für p-Benzochinon (rss) und Saccharose (rs) wird jeweils der Blindwert (rw) subtrahiert und dann das Verhältnis gebildet und mit 100 % multipliziert. Der SST ist bestanden, wenn der sog. Response im Bereich 100 ± 15 % liegt. Der obere Grenzwert für den TOC-Gehalt in Pharmawasser ergibt sich als ru < rs - rw, was in der Praxis einen Wert bei 500 ppb C ergibt.



Komplettpaket für die Reinstwasseranalytik

Abb. 3 Saccharose

Für die Online-Messung von Leitfähigkeit, TOC, pH, Redox und gelöstem Sauerstoff sowie Ozon steht ein umfassendes Lösungspaket zur Verfügung. Maßgeschneiderte Dienstleistungspakete ergänzen das Angebot. Mulitparameter-Messsysteme bieten eine breite Parameterabdeckung auf einer gemeinsamen Plattform für alle branchenüblichen Rein(st)wasserapplikationen. Die digitale Messtechnik mit „Plug and Measure”-Funktionalität bietet einen besonders hohen Komfort und maximale Prozesssicherheit. Die gesetzlichen Anforderungen nach EP und USP werden selbstverständlich in vollem Umfang erfüllt.

Erstveröffentlichung: Mang, K., q&more, 1.2011.

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