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Chancen der Digitalisierung für das GxP-regulierte Labor

Industrie 4.0-Konzepte im Laborumfeld unterstützen Compliance und Datenintegrität

Wolfgang Boos (Mettler-Toledo GmbH)

Vor ein paar Jahren stand der Begriff Industrie 4.0 noch für die Zukunftsvision einer digitalisierten Produktion. Inzwischen ist das Thema in der Industrie in der Umsetzung. Kennzeichen sind ein hoher Automatisierungsgrad und vernetzte Prozesse, ohne die globale Wettbewerbsfähigkeit heute nicht mehr denkbar ist. Auch für das Laborumfeld, sei es im R&D- oder QA/QC-Bereich, eröffnet die Digitalisierung neue innovative Wege.

In stark regulierten Branchen wie der chemischen und pharmazeutischen Industrie haben Labore maßgeblichen Einfluss auf die Produktivität. Die Übertragung von Industrie 4.0-Konzepten [1] in den Laborbereich bietet neue Möglichkeiten, Prozesse compliancegerecht und effizienter zu gestalten. Analog zu Industrie 4.0 hat sich für den Laborbereich die Bezeichnung „Labor 4.0“ etabliert. Was ist darunter konkret zu verstehen?

Kennzeichen von Industrie 4.0

Mit Industrie 4.0 wird heute international die Digitalisierung der Industrie bezeichnet. Der Begriff ist noch sehr jung und entstand erst 2011 in Deutschland als ein gleichnamiges Projekt im Rahmen der Hightech-Strategie der Bundesregierung [2]. Mit der Bezeichnung wurde erstmals eine vierte industrielle Revolution postuliert. Nach der ersten, zweiten und der bis heute andauernden dritten industriellen Revolution (Mechanisierung, arbeitsteilige Massenproduktion und Automatisierung) rückte nun das Internet der Dinge (Internet of Things, IoT) als Innovationstreiber in den Fokus. Cyber-physische Systeme (CPS) sind die technologische Basis für eine intelligente, vernetzte Produktion. Für den Industriebereich kommt hier der Begriff IIoT (Industrial Internet of Things) zum Tragen. Innerhalb kurzer Zeit befindet sich die Industrie in einem grundlegenden Wandel von Produktionsabläufen und -prozessen.

Abb. 1 Das Referenzarchitekturmodell Industrie 4.0 (RAMI 4.0) ist eine dreidimensionale Zusammenführung der wichtigsten Aspekte von Industrie 4.0 und bietet eine Orientierungshilfe. (Quelle: Plattform Industrie 4.0) [3]

Das Referenzarchitekturmodell für Industrie 4.0 (RAMI 4.0), das vom deutschen Zentralverband Elektrotechnik- und Elektronikindustrie e.V. (ZVEI) gemeinsam mit Partnern entwickelt wurde, bietet für die Umsetzung von Industrie 4.0 einen Orientierungsrahmen (Abb. 1) [3]. Großserienproduktion kann so hoch flexibilisiert erfolgen, Produkte können stark individualisiert produziert und spezifische Kundenanforderungen in den Prozess integriert werden. In der Produktionswirtschaft ist Losgröße 1 (Menge der Produkte eines Fertigungsauftrages) das aktuelle Schlagwort. Anhand der gesammelten Daten der vernetzten Maschinen und Devices wird mittels Datenanalyse (Stichwort Big Data Analytics) oder über Künstliche Intelligenz (Artifical Intelligence, AI) eine laufende Optimierung realisiert. Zusätzlich eröffnet eine digitalisierte vorausschauende Instandhaltung (Predictive Maintenance) weitere Möglichkeiten, Kosten einzusparen.

Regulatorische Herausforderungen im Labor

Um die Bedeutung dieser Entwicklung für das Labor einzuordnen, muss beachtet werden, dass Labore eine wesentliche Rolle in nahezu jedem Produktionsunternehmen spielen und ein wichtiger Wirtschaftlichkeitsfaktor sind. Die Wertschöpfung, die im Labor erbracht wird, ist die Generierung, Auswertung und Dokumentation von Daten als Ergebnis von Forschungs- und Analyseverfahren. Mit modernen digitalen Technologien werden immer komplexere, riesige Datenmengen erstellt, deren Analyse und Bewertung wiederum modernste Methoden benötigen.

Insbesondere im regulatorischen Laborumfeld steht es auf der Tagesordnung, Prozesse zu optimieren und die Effizienz zu steigern. Im Zentrum steht, den immer umfangreicheren regulatorischen Anforderungen gerecht zu werden. Dabei geht es um die fehlerfreie Erfüllung sowohl bestehender regulatorischer Vorschriften als auch neuer Richtlinien. Diese wurden in den letzten Jahren immer mehr ausgeweitet und in immer kürzeren Zeitabständen von den internationalen Behörden eingeführt. Fachkräfte sind gefordert, immer auf dem neuesten Wissenstand zu sein, Systeme und Prozesse entsprechend der aktuellen Regulatorik zu gestalten und wenn nötig in neue Anlagen und Geräte zu investieren. An dieser Stelle sei die neue EU-Regelung zum Datenschutz erwähnt, die seit 25. Mai 2018 in Kraft getreten ist. Die General Data Protection Regulation (GDPR), in Deutschland als EU-Datenschutzgrundverordnung (DSGVO) bekannt, zieht maßgebliche Veränderungen im Umgang von personenbezogenen Daten mit sich. Diese Regelungen gelten in gleichem Maße für Mitarbeiter- wie auch z.B. für Patientendaten in Analyselaboren oder Kundendaten von Auftraggebern.

Datenintegrität im Fokus

Im Folgenden soll hinsichtlich der Digitalisierung im Labor auf Teilbereiche näher eingegangen werden, die maßgeblich für compliancegerechte Abläufe sind:

  • Reduzierung der manuellen, oft papierbasierten Prozesse mittels Digitalisierung
  • Einhaltung der regulatorischen Vorgaben und volle Rückverfolgbarkeit des Ursprungs mit minimalem Aufwand
  • Weiterverwendung bzw. -verarbeitung von Messdaten in einem größeren Kontext

Manuelle Datenübertragungen, beispielsweise in ein Laborjournal, kosten in erster Linie Zeit, da es hierfür erforderlich ist, alle notwendigen Daten zu protokollieren. Dies sind sogenannte Metadaten, die aus einem simplen Messwert, z.B. 10,235 mg, ein Ergebnis mit voller Rückführbarkeit machen. Typische Metadaten sind Benutzer (ID), Zeitstempel, Gerät, Zustand des Gerätes (letzte Kalibrierung) und einiges mehr. Im hochregulierten Umfeld ist es weiterhin die Regel, diesen Datensatz von einer zweiten Person gegenzeichnen zu lassen, um ein Vieraugenprinzip zu gewährleisten. Diese Art der Datenübertragungen birgt ein potenzielles Fehlerrisiko. Eine Überführung dieser manuellen Schritte in eine digitale Lösung, bei der alle erforderlichen Metadaten automatisch mit übertragen werden, spart einerseits Zeit und andererseits werden Übertragungsfehler komplett ausgeschlossen. Eine digitale Lösung muss aber nicht zwingend eine zu 100 Prozent integrierte Lösung1 sein. Lösungen mit RFID-Tags2, die auf dem Produkt platziert sind und alle relevanten Daten vorhalten, werden im industriellen Umfeld häufig angewendet. Dies lässt sich auch in ein Labor übertragen. 

Die Digitalisierung im regulierten Laborumfeld steht unmittelbar mit dem Thema Compliance in Zusammenhang. Eine zentrale Bedeutung kommt hier der Datenintegrität zu. Diese ist ein wesentlicher Bestandteil der Qualitätssicherung und steht immer mehr im Fokus der zuständigen nationalen Behörden. So gibt es hierzu eine Reihe von Richtlinienentwürfen, die in jüngster Zeit veröffentlicht wurden, wie z.B. der Entwurf der US-amerikanischen Food and Drug Administration (FDA), „New FDA Draft Guidance Data Integrity and Compliance with cGMP“ [4], oder der PIC/S (Pharmaceutical Inspection Convention/Pharmaceutical Inspection Co-operation Scheme), „Good Practices for Data Management and Integrity in regulated GMP/GDP Environments“ [5]. Ebenso griff die EMA (European Medicines Agency) das Thema Datenintegrität auf und fügte ihrer Liste zu Fragen und Antworten im Bereich GMP und GDP die Rubrik „Data integrity“ neu hinzu [6]. Für die Umsetzung der cGMP-gerechten Datenintegrität (z.B. nach FDA 21 CFR Part 11 – Electronic Records; Electronic Signatures) geben die Regulierungsbehörden keine genaue Empfehlung vor. Auf hohem Abstraktionslevel lässt sich die Entsprechung auf das folgende Statement zusammenfassen: „Volle Rückführbarkeit der Prozessschritte und Ergebnisse mit allen relevanten Daten“.

Digitalisierte Prozesse für mehr Effizienz und Compliance

Die ALCOA-Prinzipien definieren die zentralen Kriterien, die papierbasierte und elektronische Daten gemäß der Richtlinien erfüllen müssen, um die so wichtige Datenintegrität sicherzustellen. Das Akronym ALCOA steht für „Attributable (zuordenbar), Legible (lesbar), Contemporaneous (zeitgenau), Original (originär) and Accurate (korrekt)“. ALCOA Plus (ALCOA+) erweitert diese Bedingungen um die Aspekte „Complete (vollständig), Consistent (konsistent), Enduring (langlebig) and Available (verfügbar)“ (siehe Abb. 2). Die von der FDA entwickelten ALCOA-Prinzipien geben einen Rahmen für das Erreichen der GMP-/GAMP-gerechten Datenintegrität vor und wurden in die meisten Leitfäden übernommen.

Abb. 2 Kriterien für die GMP-/GAMP-gerechte Datenintegrität nach ALCOA+ und ihre Beschreibung (nach FDA Draft Guidance on Data Integrity [4])

Diese Regelungen zu implementieren, ist eine Herausforderung, da sie keine präzisen Vorgaben zu einer Umsetzung enthalten. Genauere Beschreibungen, welche Daten für einen vollständigen Datensatz benötigt werden, lassen sich in der Literatur nicht finden. Auch die Annahme, dass manuell erfasste Daten für einen zukünftigen digitalisierten Prozess ausreichend sein werden, ist kritisch zu hinterfragen. Denn hierfür müssen die Datensätze umfangreicher sein, um die volle Rückführbarkeit zu erreichen. Zugriffsrechte auf Daten, Langzeitspeicherung (Archivierung nicht Backup) oder auch Audittrails sind zusätzliche Themen für die Umsetzung. Die klassische IT-Vorgehensweise ist, ein Datenarchitekturmodell [7, 8 Kap 4.4] zu erstellen. Dieses muss die regulatorischen Aspekte mit beinhalten, um in eine Detaillierung und Umsetzung gehen zu können. Die Erstellung eines Datenmodells kann nur in Zusammenarbeit von IT und den entsprechenden Fachabteilungen aus dem Labor und den Complianceverantwortlichen erfolgen. Um die Daten später auch in anderen Zusammenhängen verwenden zu können (Data Lakes, Big Data), sollten die Verantwortlichen aus dem Bereich Datenanalyse [9] miteinbezogen werden.

Fazit

Eine Digitalisierung erhöht die Effizienz im Labor, da viele bislang manuell durchgeführte Prozesse automatisiert werden können. Insbesondere Anforderungen an die Datenintegrität im compliancegerechten Labor werden dadurch erfüllt und Übertragungsfehler eliminiert. Dies hat gleichzeitig positive Auswirkungen auf die Zufriedenheit der Mitarbeiter im Labor, die entlastet werden. Entscheidende Faktoren für die Umsetzung der Digitalisierung im Labor sind die Analyse des Ist-Zustandes, das Datendesign unter Berücksichtigung der Regulatorien sowie die Definition zukünftiger strategischer Aspekte wie z.B. Data Lakes. Bei einem solch komplexen Vorhaben ist eine schrittweise Umsetzung sinnvoll, und Zwischenlösungen z.B. mittels RFID-Technologien bringen evtl. kurzfristige und qualitative Verbesserungen mit sich.

Fußnoten:
1 Alle Geräte sind mit dem Netzwerk verbunden und in ein Backend-System (z.B. LIMS) integriert.
2 RFID-Tags sind kleine Transponder (Kunstwort aus „transmit“ = übertragen und „response“ = Antwort), die die RFID-Markierungen als gespeicherte Daten enthalten und diese per Funk an RFID-Lesegeräte übertragen. Sie bestehen grundsätzlich aus einem Mikrochip, einem Kondensator sowie einer Antenne. Sie ermöglichen einen durchgehenden Informationsfluss.

Literatur:
[1] BMWi, Plattform Industrie 4.0, https://www.plattform-i40.de/I40/Navigation/DE/Industrie40/WasIndustrie40/was-ist-industrie-40.html, accessed on 2018 August 27
[2] BMBF, https://www.bmbf.de/de/zukunftsprojekt-industrie-4-0-848.html, accessed on 2018 August 27
[3] BMWi, Plattform Industrie 4.0, https://www.plattform-i40.de/I40/Redaktion/EN/Downloads/Publikation/rami40-an-introduction.pdf?__blob=publicationFile&v=7, accessed on 2018 August 27
[4] U.S. Department of Health and Human Services, Food and Drug Administration, https://www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm495891.pdf, 2016 April (accessed on 2018 August 27)
[5] PIC/S, PI 041-1 (Draft 2): Good Practices for Data Management and Integrity in regulated GMP/GDP Environments, 2016 August 10 (accessed on 2018 August 27)
[6] EMA, http://www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/q_and_a/q_and_a_detail_000027.jsp&mid=WC0b01ac05800296ca, accessed on 2018 August 27
[7] Wikipedia, Data architecture, https://en.wikipedia.org/wiki/Data_architecture, accessed on 2018 August 27
[8] Chircu, A. M., Sultanow, E. & Sözer, L. D., (2017) A Reference Architecture for Digitalization in the Pharmaceutical Industry. In: Eibl, M. & Gaedke, M. (Hrsg.), INFORMATIK 2017, Gesellschaft für Informatik, Bonn, S. 2043-2057, DOI: 10.18420/in2017_205
[9] Smith, J. (2016) How Big Data Is Transforming Pharmaceutical Manufacturing, https://www.pharmaceuticalonline.com/doc/how-big-data-is-transforming-pharmaceutical-manufacturing-0001, 2016 August 12 (accessed on 2018 August 27)

Publikationsdatum: 24.09.2018

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