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Alzheimer: die Suche  nach einem Ausweg

Obwohl die Krankheit Alzheimer bereits vor mehr als 100 Jahren entdeckt wurde, sind die essenziellen Ereignisse, die den Verlauf der Krankheit maßgeblich beeinflussen, weitest­gehend unbekannt. Seit einiger Zeit rückt nun das Tau-Protein, eine schon länger bekannte Komponente von Ablagerungen in Gehirnen von Alzheimerpatienten, verstärkt in den Fokus der Forschung.

Alzheimer ist die häufigste Form von Demenz und ist eine progressive, irreversible neurodegenerative Erkrankung, die zumeist bei Personen ab einem Alter von 65 Jahren auftritt. Patienten leiden meist an Gedächtnisverlust und einer starken Beeinträchtigung des Denkvermögens, was ihnen oft die Ausführung einfacher und alltäglicher Dinge wie Laufen und Schlucken erschwert. In Deutschland leiden 1,2 Mio. Menschen an Demenz – mit steigender Tendenz. Auch der damit einhergehende Kostenfaktor für den Staat und Angehörige ist enorm. Seit vielen Jahren warten Patienten nun vergeblich auf helfende Therapien, neue Arzneimittel oder auch einen wirksamen Impfstoff gegen Alzheimer – trotz vielversprechender Studien. Einer anfänglichen Euphorie ist mittlerweile die ernüchternde Einsicht gewichen, dass man die Komplexität der Krankheit unterschätzt und essenzielle Aspekte außer Acht gelassen hat.

Fehlgefaltete Proteine prägen das Krankheitsbild

Gehirne von Alzheimerpatienten weisen insbesondere zwei ungewöhnliche Strukturen auf, die aus fehlgefalteten Proteinen bestehen und stark in Regionen des Gehirns auftreten, die für das Gedächtnis von Bedeutung sind. Bei einer dieser demenzassoziierten Erscheinungen handelt es sich um senile Plaques, bestehend aus extrazellulären Ablagerungen von Proteinfragmenten, die man  β-Amyloide nennt. Diese Fragmente spielen eine wesentliche Rolle bei der Informationsverarbeitung im Gehirn und haben zudem eine antimikrobielle Funktion. Sie liegen jedoch bei Alzheimerpatienten in großen Mengen vor und als im Jahr 1991 eine direkte Verbindung zwischen einer Mutation des Amyloid-Precursor-Proteins (APP), einer metabolischen Vorstufe von β-Amyloid, und Alzheimer aufgezeigt werden konnte, rückte die sogenannte Amyloid-Kaskaden-Theorie in den Vordergrund der Forschung [1–4]. Diese stützt sich auf die Vermutung, dass Amyloid-β-Fehlfunktionen das kausale Fundament der Krankheit ausmachen. Entsprechend intensiv wurde an Medikamenten geforscht, die den Abbau von Amyloid-β ermöglichen, von denen einige klinisch getestet wurden. Doch zunächst äußerst vielversprechende Verbindungen wie die Antikörper Solanezumab (Eli Lilly), Bapineuzumab (Pfizer) und Crenezumab (Genentec) konnten sich nicht bewähren und führten zu erheblichen, teils fatalen Nebenwirkungen bei Testpersonen. Daraus resultierte bis heute keine effektive Behandlung von Alzheimer durch Medikamente, die sich gegen β-Amyloid alleine richten. Wissenschaftler mussten also erkennen, dass Alzheimer und andere Demenzen sehr komplexe Krankheiten sind und nicht nur durch die Beseitigung seniler Plaques behandelt werden können. Dieses Bild wird gar durch die Beobachtung gestärkt, dass etwa 30 % der älteren, nicht an Alzheimer leidenden Menschen mehr oder weniger stark ausgebildete senile Plaques aufweisen. Obwohl sicherlich keine Beschreibung der Alzheimerkrankheit ohne Erwähnung von β-Amyloid-Pathologie vollständig wäre, fokussiert sich die Forschung heute verstärkt auf die zweite Schlüsselverbindung fehlgefalteter Proteine, das Tau-Protein.

Abb. 1 Eine schematische Darstellung der Semisynthese von Tau und die anschließende Reinigung über einen lichtspaltbaren Biotin-Tag

Tau-Ablagerungen werden durch Phosphatreste modifiziert  

Das zweite Merkmal von Alzheimer sind Ablagerungen in Form neurofibrillärer Bündel im Gehirn, hauptsächlich bestehend aus Tau-Proteinen. Wie auf dem Titelbild [5] gezeigt, können die neurofibrillären Bündel mithilfe von speziellen Anfärbemethoden, in diesem Fall dem Gallyas-Braak-Farbstoff, sichtbar gemacht werden. Normalerweise übt Tau eine stabilisierende Wirkung auf das neuronale Netzwerk aus. Es hilft dabei, sogenannte Mikrotubuli zu bilden und zu stabilisieren, die für die Weiterleitung essenzieller Nährstoffe und Neurotransmitter vom Zell­körper entlang des Axons verantwortlich sind. Eine zentrale Aufgabe der Wissenschaftler ist also die Identifizierung besonders toxischer Formen des Tau-Proteins. So konnte beispielsweise die pathologische Mutation P301L in Tau identifiziert werden, die zwangsläufig zur Bildung neurofibrillärer Bündel und Demenzerscheinungen führt. Ein Behandlungsansatz für solche Aggregate bietet das Medikament LMT-X (TauRX Therapeutics), ein Methylen-Blau-Derivat, das sich zurzeit in der klinischen Testphase 3 befindet und in der Lage ist, Tau-Aggregation einzudämmen oder gar aufzulösen.

Eine zentrale Beobachtung bei den fehlgefalteten Tau-Proteinen in neurofibrillären Bündeln war, dass diese durch eine unnormal hohe Menge an Phosphatresten modifiziert sind, wodurch Tau in seiner natürlichen Funktion kompromittiert wird. Es wird angenommen, dass sich Tau durch Mutationen oder den Zustand der „Hyperphosphorylierung“ von den Mikrotubuli löst, diese somit nicht mehr stabilisieren kann und sich mit anderen ungebundenen Tau-Molekülen zusammenlagert. Dadurch kommt es zum Zerfall des neuronalen Transportsystems und die Neuronen verlieren ihre Eigenschaft, miteinander kommunizieren zu können [6]. Ein alternativer Ansatz zur Aggregatauflösung für die Entwicklung neuer Alzheimermedikamente, die sich gegen Tau-Fehlfaltung und -Aggregation richten, ist die Identifikation pathologischer Phosphorylierungsmuster an diesem Protein und deren Beseitigung.

Abb. 2 Im finalen Aufreinigungsschritt wird eine starke Lichtquelle benötigt.

Die Chemie vermag, was die Biologie hier nicht leisten kann

Will man das Tau-Protein nun in Bezug auf ganz bestimmte Phosphorylierungsstellen untersuchen, so versagen klassische enzymatische Ansätze, die in der Biologie üblich sind, um Proteine mit Phosphatresten ortsspezifisch zu dekorieren. Denn was man erhält, sind im Endeffekt heterogene Gemische unterschiedlich modifizierter Tau-Proteine. Eine Methode, die eine ortsspezifische Phosphorylierung an Tau erlaubt, ist die sogenannte Ligation an exprimierten Proteinen („expressed protein ligation“, EPL) [7–10]. Diese Methode wird auch Protein-Semi-Synthese genannt, wobei ein Teil des Proteins in Bakterien erzeugt und ein anderer Teil synthetisch im Labor generiert wird. Beide Teile werden anschließend durch eine chemische

Abb. 2 Im finalen Aufreinigungsschritt wird eine starke Lichtquelle benötigt.

Reaktion miteinander verknüpft, die man Native Chemische Ligation (NCL) nennt. Um hochreine, spezifisch phosphorylierte Tau-Proteine zu erhalten, können lichtspaltbare Linker mit Biotin für die Reinigung des Tau-Proteins verwendet werden, die keine chemischen Rückstände oder Neben­produkte zurücklassen (s. Abb.1). Dafür wird die Protein­mischung mithilfe der starken Biotin-Streptavidin-Inter­aktion auf Agarose immobilisiert und alle anderen Verunreinigungen entfernt. Anschließend wird die Agarose mit einer starken Lichtquelle (s. Abb.2) beleuchtet, was zur Abspaltung des Biotins und der Befreiung des gewünschten ligierten Proteins führt. Der Vorteil dieser Methode ist, dass der lichtspaltbare Linker keine Spuren hinterlässt – man hat am Ende daher das natürliche Protein, das lediglich durch eine Phosphorylierung modifiziert ist. Dieses Verfahren wurde kürzlich in der Arbeitsgruppe um den Chemiker Prof. Dr. Christian Hackenberger am Leibniz Institut für Molekulare Pharmakologie (FMP) und der Humboldt-Universität zu Berlin etabliert [11]. Mit diesem Durchbruch in der Herstellung modifizierter Tau-Pro­teine können die Wissenschaftler nun den Einfluss spezifischer Phosphorylierungsmuster im Tau-Protein noch genauer unter­suchen und ihren Einfluss auf Struktur, Funktionalität und das Aggregationsverhalten analysieren. Besonderes Augenmerk liegt dabei auf der Identifikation und Erforschung krankheitsrelevanter Phosphorylierungen, die bei Alzheimerpatienten post mortem festgestellt werden. Die chemische Synthese des Tau-Proteins spielt hierbei die entscheidende Rolle, und die Wissenschaftler erhoffen sich von diesen Untersuchungen die Entwicklung neuer Wirkstoffe und diagnostischer Verfahren und somit einen wertvollen Beitrag zur Be­kämpfung der Alzheimerkrankheit mithilfe der Chemie.

Literatur:
[1] Chartier-Harlin, M.C. et al. (1991) Nature 353, 844–846
[2] Goate, A. et al. (1991) Nature 349, 704–706
[3] Murrel, J.M. et al. (1991), Science 254, 97–99
[4] Dodart, J. C. et al. (2002) Nat. Neurosci. 5, 452–457
[5] J. K. Chambers et al. (2012) PLOS 7, e46452
[6] Alzheimer’s disease – unraveling the mystery, NIH and National Institute of Aging, 2011
[7] Dawson, P.E. et al. (1994) Science 266, 776–779
[8] Muir, T.W. et al. (1998) Proc. Natl. Acad. Sci. USA 95, 6705–6710
[9] Hackenberger, C.P. & Schwarzer, D. (2008) Angew. Chem. Int. Ed. 47, 10030–10074
[10] M. Broncel et al. (2010) Chem. Eur. J. 16, 7881–7888
[11] O. Reimann et al. (2015) Angew. Chem. Int. Ed. 54, 306-310

Erstveröffentlichung: Siebertz, K., Reimann, O., Hackenberger, C., q&more, 2.2015.

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    Kristina Siebertz

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    Christian P. R. Hackenberger, Jg. 1976, Heinz Maier Leibnitz-Preisträger 2011, studierte Chemie an den Univer­sitäten Freiburg und Madison (USA). Nach seiner Promotion an der RWTH Aachen und einem Postdoc-Aufenthalt am MIT begann er seine eigenen Arbeiten als Liebig-Stipendiat und Emmy-Noet ... mehr

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